Ce sunt inhibitorii de protează? Medicamente inhibitoare de protează

O celulă infectată cu HIV conține în genomul său un provirus care este capabil să producă material pentru noi viruși. Inițial, pe ARN-ul viral este sintetizat un lanț proteic lung. Pentru a crea noi viruși cu drepturi depline, acest lanț trebuie împărțit în părți - viitor elemente individuale structura noilor viruși - folosind o enzimă specială codificată de genomul viral, numită „protează”. Fără această enzimă, virusul nu este capabil să taie molecula lungă de proteine ​​precursoare și să formeze proteine ​​virale complete. Desigur, oamenii de știință au observat acest lucru și au început să caute compuși chimici care interferează cu activitatea proteazei. Medicamentele care au apărut pe această bază au fost clasificate ca inhibitori de protează (IP). PI se leagă în mod specific la locul enzimei protează, care „taie” proteina precursor viral din celula infectată. Ca urmare, enzima nu mai funcționează, iar construcția de noi particule virale devine imposibilă.

Această clasă de medicamente a apărut pentru prima dată la mijlocul anilor '90. și a revoluționat înțelegerea tratamentului HIV. Spre deosebire de inhibitorii de revers transcriptază, inhibitorii de protează sunt mult mai specifici în acțiunea lor și, cel mai important, nu au practic niciun efect asupra funcționării propriului sistem enzimatic al celulei. În plus, deoarece inhibitorii de protează acționează asupra virusului în cantități foarte mici, efectele lor secundare asupra organismului sunt minime. Primul medicament din grupul inhibitorilor de protează HIV a fost primit nume medicinal„saquinavir”, iar denumirea comercială este „Invirase”. În urma acestuia, au apărut o serie întreagă de astfel de medicamente: ritona-vir (Norvir), indinavir (Crixivan), nelfinavir ira-sept), amprenavir (Agenerase), lopinavir (Kaletra - în combinație cu ritonavir), atazanavir (Reyataz). Este ușor de observat că numele tuturor acestor substanțe se termină cu „navir” (vezi Anexa 3).

În ciuda faptului că în prezent sunt produse multe medicamente bazate pe inhibitori de protează și care vizează tratarea bolii, aproape toate au dezavantajele lor. Regimurile de tratament implică adesea utilizarea unui număr mare de tablete și instrucțiuni clare pentru utilizarea acestora. Inhibitorii de protează nu sunt liberi şi efecte secundareÎn special, modificările pe care le provoacă în procesul metabolic duc uneori la boli de inimă.

Unul dintre cele mai recente medicamente, atazanavir (Reyataz), a devenit primul inhibitor de protează care trebuie luat doar o dată pe zi. Toți inhibitorii de protează anteriori trebuie administrați de mai multe tablete de până la de câteva ori pe zi. Reyataz se recomandă administrarea a două comprimate o dată pe zi împreună cu alte medicamente antivirale.

În Anexa 3 cititorul se poate familiariza cu informaţii scurte despre diverse medicamente, utilizat în prezent în practică pentru terapia HIV. Cu toate acestea, după cum a arătat practica, niciunul dintre aceste medicamente singur, adică în monoterapie, nu dă un efect pronunțat și de durată.

Următorul capitol >

Sursa: med.wikireading.ru

Inhibitorii de protează, care pătrund în celulele infectate cu virus, blochează activitatea enzimei protează virală, prevenind descompunerea lanțurilor lungi de proteine ​​și enzime în unități scurte necesare HIV pentru a forma copii noi. Fără ele, virusul este defect și nu poate infecta o celulă. Inhibitorii de protează inhibă replicarea virală mai puternic decât inhibitorii de revers transcriptază și în decurs de 1 lună de tratament reduc încărcătura virală cu 99%, rezultând remiterea bolii și creșterea nivelului de limfocite CD4+. Inhibitorii de protează acționează în celulele limfoide umane Deoarece proteaza HIV este diferită de protează umană, inhibitorii de protează virală acționează selectiv fără a bloca funcția enzimei în celulele umane. Dar clonele virale rezistente se formează mai repede la aceste medicamente.

Dintre inhibitorii de protează, Crixivan și Invirase sunt cei mai utilizați datorită legării lor scăzute de proteinele plasmatice și, prin urmare, capacității de a se acumula în formă activă în concentrații mari în plasmă, precum și capacitatea de a pătrunde în sânge-creier. barieră. Crixivan (sulfatul de indinavir) are activitate împotriva HIV-1. De obicei, se prescrie 800 mg (2 capsule a 400 mg) pe cale orală la fiecare 8 ore, iar doza este aceeași atât pentru monoterapie, cât și atunci când este combinată cu alte medicamente antiretrovirale. medicamente. Se recomandă prescrierea Crik-Sivan în următoarele situații:

- pacienti care nu au primit anterior tratament antiretroviral:

b) sau ca monoterapie pentru tratamentul inițial (dacă includerea analogilor nucleozidici nu este justificată clinic),

Pentru pacienții tratați anterior cu medicamente antiretrovirale:

a) în combinație cu analogi nucleozidici,

b) ca monoterapie pentru persoanele care au primit sau primesc analogi nucleozidici.

O schimbare fundamentală în tratamentul infecției cu HIV a avut loc cu utilizarea inhibitorilor de protează. Deși încetinește progresia infecției cu HIV la manifestări clinice Inhibitorii de transcriptază inversă pot trata, de asemenea, SIDA, eficacitatea inhibitorilor de protează s-a dovedit a fi mult mai mare. Acest lucru se datorează parțial mecanismelor diferite de acțiune ale medicamentelor din aceste 2 clase. Inhibitorii transcriptazei inverse suprimă activitatea enzimelor virale, ceea ce promovează transcrierea ARN viral pe catena complementară de ADN, care este apoi integrată în genomul uman. Apoi, catena de ADN complementară este tradusă pe mesagerul ARN, care codifică proteinele HIV, care sunt ulterior integrate în virușii maturi.

Eficacitatea inhibitorilor de revers transcriptază este limitată, în primul rând, atunci când integrarea lanțului de ADN complementar a avut loc deja, atunci inhibitorii de revers transcriptază nu afectează producția de proteină virală. În al doilea rând, transcriptaza inversă HIV nu este întotdeauna tradusă cu acuratețe din mesagerul ARN; nivel înalt mutatii. Având în vedere că numărul de virusuri produse pe zi depășește 10°, toate acestea împreună contribuie la formarea rapidă a rezistenței la inhibitorii de revers transcriptază.

Spre deosebire de inhibitorii de revers transcriptază, inhibitorii de protează acționează în timpul replicării virale prin inhibarea activității aspartat proteazei codificate de virus, care scindează proteinele precursoare mari în peptide mici necesare pentru integrarea în virus. Aceștia împiedică replicarea virală după integrarea catenei complementare de ADN în genomul celulei și, spre deosebire de inhibitorii de revers transcriptază, pot împiedica multiplicarea virusului într-o celulă infectată.

Pătrunzând în celulele infectate cu virus, inhibitorii de protează blochează activitatea enzimei protează virală, prevenind descompunerea lanțurilor lungi de proteine ​​și enzime în unități scurte necesare HIV pentru a forma noi copii. Fără ele, virusul este defect și nu poate infecta o celulă. Inhibitorii de protează inhibă replicarea virală mai puternic decât inhibitorii de revers transcriptază și în decurs de 1 lună de tratament reduc încărcătura virală cu 99%, ducând la remiterea bolii și o creștere a nivelului de limfocite CD4. Inhibitorii de protează acționează în celulele limfoide umane. Deoarece proteaza HIV este diferită de proteaza umană, inhibitorii de protează virală acționează selectiv fără a bloca funcția enzimei în celulele umane. Dar clonele virale rezistente se formează mai repede la aceste medicamente, mai ales atunci când inhibitorii de protează sunt utilizați ca monoterapie.

Toxicitatea inhibitorilor de protează este destul de pronunțată după 1-2 ani de terapie, pacienții dezvoltă lipodistrofie și crește colesterolul din sânge. Efectele metabolice negative ale inhibitorilor de protează reduc semnificativ efectul terapiei.

R. M. Gulick şi colab. (1997) au arătat că adăugarea unui inhibitor de protează la doi inhibitori de revers transcriptază a crescut semnificativ capacitatea medicamentelor de a reduce nivelul HIV din sânge. Nici un singur pacient care a primit doi inhibitori de revers transcriptază nu a avut o scădere a nivelurilor de virus sub nivelurile detectabile, în timp ce cu un tratament triplu cu un inhibitor de protează și doi inhibitori de revers transcriptază, un astfel de efect a fost observat în 90% din cazuri.

S. M. Hammer şi colab. (1997) au demonstrat nu numai o scădere a nivelului de virus în sânge, ci și o scădere semnificativă a ratei combinate de progresie a infecției HIV către SIDA sau deces. Trebuie remarcat faptul că acest efect benefic a fost observat la pacienții cu imunodeficiență severă (număr de limfocite CD4+<50/мм3), чего трудно было бы достичь при моно — или комбинированной терапии ингибиторами обратной транскриптазы. Таким образом, результаты применения ингибиторов протеаз возродили надежду на успешность лечения даже при выраженных клинических проявлениях СПИДа.

Scheme de tratament cu medicamente antiretrovirale. Au fost dezvoltate peste 200 de combinații posibile de terapie antiretrovială, dar nu există una care să fie cea mai bună pentru toți pacienții. Este important să găsiți cea mai bună opțiune în fiecare caz. Cea mai eficientă combinație de 3 medicamente: 2 analogi nucleozidici - inhibitor de revers transcriptază și 1 inhibitor de protează, de exemplu, azidotimidină + lamivudină + ritonavir sau o altă combinație: azidotimidină + didanozină + indinavir.

Conceptul modern de utilizare a medicamentelor antiretrovirale se bazează pe utilizarea complexă a medicamentelor cu diverse puncte de aplicare. Inhibitorii transcriptazei inverse nu acționează asupra celulelor infectate latent, în aceste cazuri, doar inhibitorii de protează au efect antiviral. Astfel, s-a stabilit că o mutație este suficientă pentru apariția rezistenței la inhibitorii transcriptazei inverse și 3-4 la inhibitorii protetici. Adevărat, așa cum a fost dezvăluit, rezistența la unul dintre analogii nucleozidici nu este întotdeauna reticulat, sensibilitatea virusului la nucleozidele unui alt grup rămâne uneori. Cel mai adesea, ei recurg la așa-numita „triterapie” propusă de D. Hu (1995), care include o combinație a doi inhibitori de revers transcriptază (de obicei retrovir și epivir) cu unul dintre inhibitorii de protează (crixivan sau invirase).

Tocmai prin utilizarea acestui „cocktail medicinal” a fost posibilă reducerea ratei mortalității de 3 ori, iar în stadiul de imunodeficiență severă de la 69,3 la 23,1 la 1000 de pacienți. În regiunile cu un nivel ridicat de infecție din cauza consumului de droguri injectabile, este recomandabil în special includerea epivirului în „triterapie”, deoarece are efect simultan împotriva virusului hepatitei B și în 70-90% dintre medicamentele injectabile infectate cu HIV. dependenților, virusurile hepatitei B sunt detectate simultan și S.

Un indicator de evaluare a tratamentului cu medicamente antiretrovirale este durata scăderii numărului de copii ARN HIV în plasmă și creșterea numărului de celule CD4+. În majoritatea cazurilor, efectul este atins după 48 de săptămâni. Se recomandă determinarea încărcăturii virale plasmatice la fiecare 3-4 luni, iar numărul de celule CD4+ la fiecare 3-6 luni. Aceste teste sunt necesare înainte de începerea sau schimbarea terapiei și la 4-8 săptămâni după începerea terapiei. Trebuie luat în considerare faptul că unii pacienți răspund la un tratament nou mai târziu decât cei care primesc terapie pentru prima dată.

În evaluarea unei combinații de medicamente, numărul de tablete/capsule, frecvența administrării medicamentului, cerințele și restricțiile dietetice, ușurința de administrare, toxicitatea potențială și informațiile despre interacțiunile medicamentoase joacă un rol semnificativ.

Un obstacol semnificativ în calea utilizării pe scară largă a „triterapiei” pentru infecția cu HIV este costul său ridicat - aproximativ 1.000 USD pe lună per pacient, 12.000 USD pe an. În 1996, mai puțin de 1% din toate cheltuielile pentru îngrijirea sănătății din Statele Unite au fost cheltuite pentru SIDA: 6,7 miliarde de dolari, sau aproximativ 20.000 de pacient pe an. Deoarece terapia antiretrovială activă este foarte costisitoare, doar 10-15% dintre pacienții cu HIV trăiesc în țări în care economia permite introducerea pe scară largă a acestui tip de terapie. În Rusia, statul îl oferă doar copiilor.

Modelul matematic a oferit date foarte interesante despre aspectele economice ale terapiei antiretrovirale active. Pe baza exemplului pacienților dintr-un singur oraș mare (New York), s-a demonstrat că trecerea de la monoterapie la terapia antiretrovială combinată duce la o creștere a costurilor directe cu medicamentele cu 115%. Cu toate acestea, costurile totale ale medicamentelor (per pacient) vor fi reduse, deoarece nu va fi nevoie să luați medicamente profilactice antifungice sau antiherpetice, precum și pentru a trata diferite suprainfectii asociate cu SIDA, se va reduce nevoia de spitalizări etc. (CDC). , 2000)

La sfârşitul anului 1998, 385.000 de americani primeau terapie antiretrovială activă, numai pacienţii asimptomatici şi în stadiu incipient nu primeau tratament; În primul trimestru al anului 1998, 80% dintre pacienți au primit cel puțin 1 inhibitor de protează sau un inhibitor non-nucleozidic de revers transcriptază, iar 70% au primit triterapie. Potrivit lui D. Butcher (1999), la 70% dintre cei care au luat terapie antiretrovială activă combinată AZT + Crixivan + Epivir timp de 3 ani, încărcătura virală din plasmă nu a fost determinată prin metodele cele mai de ultimă oră (<50 копий/мл).

O combinație de 2 medicamente este mai puțin eficientă, deși combinația de azidotimidină + lamivudină sau didanozină + stavudină este adesea folosită. Când se utilizează un inhibitor de protează, este mai bine să se utilizeze medicamente pe care pacientul nu le-a luat anterior de la inhibitorii de revers transcriptază.

Se caută medicamente care ar putea fi folosite de 1-2 ori pe zi. Sa constatat că luarea de nelfinavir și saquinavir (Fortovase) de două ori pe zi are același efect ca și administrarea de trei ori pe zi. A fost dezvoltat un regim de administrare a doi inhibitori de protează o dată pe zi. A fost propus un regim convenabil de tratament cu doi inhibitori de protează - o combinație de Crixivan (120 mg) + ritonavir (100 mg) o dată pe zi, indiferent de aportul alimentar.

Deoarece inhibitorii de protează au efecte secundare pronunțate, există o căutare pentru regimuri care nu includ inhibitori de protează, dar constau din trei analogi nucleozidici, în special, sunt utilizate combinații de trei inhibitori de revers transcriptază, fiecare conținând un nou analog nucleozidic puternic abacavir ( Ziagen). Alte regimuri includ inhibitorii nonnucleozidici de revers transcriptază efavirenz și nevirapină (Viramune). Există o anumită experiență cu utilizarea hidroxiureei ca medicament antiretroviral. A fost sintetizat împotriva cancerului, dar a ajuns să fie folosit și în combinație cu didanozină sau alt medicament antiretroviral și poate reduce încărcătura virală din plasmă pe termen lung. Dar, deoarece hidroxiureea este toxică pentru măduva osoasă, nu poate fi utilizată în combinație cu azidotimidină.

Unii analogi nucleozidici nu trebuie utilizați împreună, cum ar fi azidotimidina cu stavudină sau didanozina cu zalcitabină. Este imposibil să includeți simultan medicamente care au aceeași bază într-o combinație, de exemplu, ddC și ZTS (se potrivesc cu ultimul caracter). Dacă un virus este rezistent la un medicament dintr-o anumită clasă, atunci este rezistent la alte medicamente din această clasă - rezistență încrucișată. Prin urmare, dacă este necesară schimbarea tipului de terapie din cauza ineficacității complexului utilizat, toate medicamentele sunt înlocuite. Dacă pacientul nu răspunde cu efect pozitiv la 2-3 combinații, posibilitățile de influențare a procesului patologic pot fi considerate epuizate.

Când a fost introdusă terapia antiretrovială activă (triterapie), s-a crezut că va dura 3 ani pentru a elimina complet celulele corpului infectate cu HIV. Dar studiile ulterioare au arătat că procesul de „înjumătățire” a celulelor este mult mai lung, pentru a curăța complet organismul; Prin urmare, cu mijloacele disponibile de terapie, este posibil doar transformarea procesului într-un curs cronic, iar o vindecare completă nu este disponibilă.

Medicii de la Facultatea de Medicină a Universității Goethe din Frankfurt, când au examinat 60 de pacienți cu HIV/SIDA, au descoperit că la 36 de săptămâni de la începerea terapiei antiretrovirale foarte active, pacienții care primiseră anterior medicamente antivirale au experimentat adesea o creștere a încărcăturii virale. Acest lucru se datorează prevalenței tot mai mari a rezistenței la medicamentele antiretrovirale în rândul tulpinilor HIV. Rezistența la inhibitorii de protează a fost detectată la 45% dintre pacienții care au început tratamentul cu aceste medicamente și la aproape 90% dintre pacienții cărora li s-a administrat nevirapină. În general, rezistența la unul sau mai multe medicamente antivirale s-a dezvoltat în 75% din cazuri.

Terapia antiretrovirală activă necesită nu numai cheltuieli financiare semnificative, ci și o anumită atitudine a pacientului, subordonarea completă a vieții acestuia față de tratament, respectarea strictă a regimului orar de administrare a medicamentelor fără sărituri, regimul alimentar și cu apă și excluderea completă a alcoolului. si droguri. Prin urmare, medicul recomandă pacientului doar terapia antiretrovială activă, pacientul însuși ia decizia finală, evaluându-i calitățile volitive. Potrivit experților americani, aproximativ jumătate dintre pacienții cu HIV care urmau terapie antiretrovială activă nu au putut implementa pe deplin regimul de tratament în decurs de un an din cauza complexității sale și a numărului mare de comprimate. Prin urmare, există o căutare intensivă a schemelor de tratament cu o reducere a numărului de medicamente luate. Astfel, a fost creat un combivir care conține jumătate din doza zilnică de AZT și epivir într-o tabletă (înregistrată în Rusia în 1999).

Terapia antiretrovirală activă nu este indicată pacienților cu alcoolism, dependență de droguri, persoanelor cu encefalopatie clinică, adică tuturor celor care nu își pot controla comportamentul.

Când se tratează cu medicamente antiretrovirale active, este adesea urmat următorul regim:

a) unul dintre inhibitorii de protează:

Indinavir

Nelfinavir

Ritonavir

b) plus una dintre combinațiile următorilor analogi nucleozidici:

azidotimidină + didanozină

Stavudină + didanozină

Azidotimidină + zalcitabină

Azidotimidină + lamivudină

Stavudină + lamivudină

Saquinavirul nu este recomandat în prezent ca tratament de primă linie, deoarece este mai puțin eficient decât alți inhibitori de protează, astfel încât CDC în 1997 a recomandat 11 medicamente din 12 medicamente pentru terapia antiretrovială activă. În loc de saquina-vira, intră în practică o versiune mai eficientă a saquinainra - fortovaza.

Deoarece inhibitorii de protează sunt componenta cea mai semnificativă a terapiei pacientului, majoritatea clinicienilor nu recomandă începerea terapiei cu o combinație care include medicamente din acest grup. Este mai indicat să folosiți combinații:

a) 2 analogi nucleozidici și 1 inhibitor non-nucleozidic de revers transcriptază;

b) 3 analogi nucleozidici. Abia după o încercare nereușită de a opri procesul patologic cu aceste combinații se recurge la a treia opțiune: inhibitor nucleozidic de revers transcriptază + inhibitor non-nucleozidic de revers transcriptază + inhibitor de protează. Aceasta epuizează ultima rezervă de terapie.

Înainte de a începe terapia antiretrovială activă, se efectuează o examinare clinică și de laborator completă a pacientului, inclusiv nivelul încărcăturii virale din plasmă și limfocitele T CD4+. Dacă nu există simptome clinice ale bolii, iar numărul de celule CO4+ este > 500 per μl, încărcătura virală în plasmă este mai mică de 10.000 în bDNA sau 20.000 în RT-PCR (reacție în lanț a polimerazei), atunci, conform unii clinicieni, ar trebui să se abțină de la terapie, după alții, începe tratamentul imediat, până când sistemul imunitar este suprimat sau moderat suprimat. Dacă nu există manifestări clinice ale bolii, dar nivelul celulelor CD4+ este< 500 в 1 мкл или вирусная нагрузка на плазму выше 10 000 в bДНК или ОТ-ПЦР, необходимо серьезно думать о начале активной антиретровирусной терапии. В случае наличия клиники ВИЧ-инфекции необходимо приступить к терапии без учета количества С04+-клеток и уровня вирусной нагрузки на плазму. Большинство клиницистов придерживается точки зрения, что антиретровирусную терапию необходимо начинать при уровне CD4-клеток менее 350 в 1 мм3. Но при этом необходимо учитывать динамику, т. е. предыдущий показатель С04+-клеток ниже 350 — это одна ситуация (идет нарастание этих клеток), а выше 350 — другая (динамика угнетения иммунной системы).

Pot exista discrepanțe între modificările numărului de celule CD4+ și nivelurile plasmatice ale HIV-ARN și au fost raportate la până la 20% dintre pacienți, ceea ce poate complica deciziile privind terapia antiretrovială. Acest lucru se poate datora unui număr de factori care influențează determinarea ARN HIV în plasmă. Încărcătura virală și modificările acesteia sunt considerate mai informative atunci când se iau decizii cu privire la terapia antiretrovială, comparativ cu determinarea numărului de celule CD4+.

Atunci când se decide asupra tratamentului cu medicamente antiretrovirale active, se iau în considerare următoarele: dorința pacientului de a fi tratat, gradul de imunodeficiență, care se evaluează în funcție de numărul de celule T CD4, riscul de progresie a bolii, care este determinat pe baza privind măsurătorile încărcăturii virale, o evaluare a potențialelor beneficii și riscuri ale terapiei la un anumit pacient, în special cu infecția asimptomatică.

Experiența acumulată de-a lungul anilor a arătat că principiul de abordare a tratării pacienților cu infecție HIV este același ca și în cazul diabetului zaharat – utilizarea pe tot parcursul vieții a medicamentelor antiretrovirale. Adevărat, recent a fost dezvoltată o schemă de administrare intermitentă a medicamentelor cu tendința de „ferestre” tot mai mari între ciclurile de dozare.

Astfel, efecte pozitive clare au fost obținute la pacienții cu infecție HIV încă de la introducerea terapiei antiretrovirale active, care permite reducerea nivelului încărcăturii virale din plasmă la un nivel nedetectabil, creșterea nivelului de celule CD4+ din sânge, prevenind adăugarea. de suprainfectie si, in general, transformarea bolii intr-un curs cronic.

În același timp, este posibil să se obțină un efect pozitiv numai la 70-80% dintre pacienții care au primit un curs complet de tratament în absența recuperării complete (când se tratează diferite boli bacteriene cu antibiotice, un efect pozitiv cu recuperare completă este realizat în 99%), iar aproape jumătate dintre pacienții care au început tratamentul au fost nevoiți să-l întrerupă din cauza efectelor secundare. Peste 90% dintre pacienții la care a fost posibilă reducerea încărcăturii virale din plasmă la niveluri nedetectabile (<400 копий), достигается это через 12 нед после начала терапии, а ниже 20-50 копий — еще на несколько недель позже. Если через 5 ме

Sursa: www.toxoid.ru

Inhibitori de protează pentru pancreatită

În tratamentul conservator al pancreatitei, utilizarea inhibitorilor este o metodă de terapie antienzimatică, care este prescrisă pacienților care suferă de o exacerbare a bolii.

Inhibitorii de protează pentru pancreatită afectează corpul pacientului după cum urmează:

• Încetinește acțiunea enzimelor proteolitice.
• Previne eliberarea componentelor active la nivel biologic.
• Împiedică creșterea umflăturii în timpul unui focar de boală.
• Reduce sindromul durerii.
• Îmbunătățește starea generală de bine a pacientului.
• Previne apariția șocului.

Inhibitorii de protează includ medicamente precum Contrical, Gordox, Trasylol.

Inhibitori ai pompei de protoni pentru pancreatită

Pancreatita, ca majoritatea celorlalte boli ale tractului gastrointestinal, este o boală dependentă de acid. Prin urmare, utilizarea inhibitorilor pompei de protoni în tratamentul bolii blochează faza de adenozin trifosfat de hidrogen-potasiu în celulele parietale, reducând astfel producția de acid clorhidric de către pancreas și, prin urmare, oprind progresia bolii.

Inhibitorii pompei de protoni sunt Omeprazol, Rabeprazol, Esomeprazol, Panteprazol și alții, care sunt selectați de medic individual în funcție de caracteristicile pacientului și de stadiul de dezvoltare a bolii.

Înainte de a utiliza orice inhibitori în tratamentul pancreatitei, este important să luați în considerare faptul că componentele lor principale sau auxiliare pot provoca reacții adverse (sau alergii la unii pacienți). Pentru a evita posibilele consecințe și reacții alergice, trebuie să consultați medicul dumneavoastră și să luați antihistaminice.

Surse folosite: zhkt.guru

6.4. Inhibitori de protează în tratamentul pancreatitei distructive

În 1930, Frey a fost primul care a folosit cu succes inactivatorul de kalikreină trasilol pentru a trata pancreatita acută. Primii care au obținut un inhibitor de protează purificat au fost M. Kunitz și J. H. Norlrop în 1936 din pancreasul animalelor.

O proprietate comună a inhibitorilor (medicamente antienzimatice) este capacitatea de a bloca activitatea enzimelor proteolitice prin formarea de complexe inactive stabile cu acestea. Până în prezent, au fost publicate peste 2000 de lucrări despre utilizarea medicamentelor antienzimatice pentru tratamentul pancreatitei acute, atât în ​​clinică, cât și în experimente. Cu toate acestea, nu există un consens cu privire la validitatea patogenetică a utilizării, eficacității, dozelor sau căilor de administrare a acestora. Mulți chirurgi consideră că utilizarea inhibitorilor nu are efect, invocând faptul că medicamentele antienzimatice, chiar și în doze mari, nu întrerup procesul necrotic la nivelul glandei și țesutului parapancreatic. În forma edematoasă a pancreatitei, utilizarea Trasylolului și a altor medicamente antienzimatice nu este justificată atât din punct de vedere clinic, cât și economic. Cu toate acestea, utilizarea inhibitorilor de protează nu trebuie abandonată complet.

Experiența clinicienilor autohtoni și străini indică faptul că inhibitorii de proteoliză suprimă formarea de kinine și autoliza prin inactivarea tripsinei, kalikreinei, chimotripsinei și plasminei. Am observat că cu ajutorul inhibitorilor este deseori posibilă scoaterea pacienților din șoc și toxemie, pentru a obține o îmbunătățire a stării lor generale și normalizarea unor parametri biochimici. În plus, se știe că medicamentele antienzimatice inhibă activitățile esterazelor, proteolitice și kininogenazei ale kalikreinei plasmatice și pancreatice.

După administrarea unui medicament antienzimatic la un pacient, în 5 minute se formează un complex inhibitor-enzim inactiv (Werle, 1963). La 60 de minute după perfuzie, conținutul de inhibitor din sânge este mult redus, în timp ce până în acest moment rinichii conțin puțin mai mult de 50% din inhibitorul injectat. Inhibarea completă a enzimei se observă numai în prezența unui exces de inhibitor.

S-a stabilit experimental că până la 98% dintre antienzimele sub formă de complex sunt excretate din organism prin rinichi. Este în general acceptat că trasilolul și analogii săi inhibă fibrinoliza, inhibă activitatea kininogeninei (kalicreinei) în țesutul glandular, inhibă activitatea metabolică generală a parenchimului glandular, afectează în mod activ microcirculația și saturația de oxigen a țesuturilor, inhibă elastaza și chimotripsina direct în țesuturi. pancreas. Timpul de înjumătățire al Trasylol, Contrical și al altor proteaze din sânge este de 2 ore. Prin urmare, medicamentele antienzimatice trebuie administrate frecvent. Intervalele dintre administrări nu trebuie să depășească 3 ore, iar nivelul inactivatorului trebuie să fie întotdeauna mai mare decât nivelul enzimelor proteolitice. În acest sens, administrarea pe termen lung a unor doze mici de inhibitori este nepractică și ineficientă. Doza zilnică de inhibitori trebuie determinată luând în considerare timpul de înjumătățire din sânge (2 ore). Cantitatea principală de medicamente antienzimatice trebuie administrată în prima zi a bolii.

Conform datelor noastre (Mayat B.C. et al., 1976), pe baza unei analize a rezultatelor tratamentului a 107 pacienți, administrarea intravenoasă de medicamente antienzimatice, chiar și în doze mari, nu oprește apariția necrozei pancreasului. Este important de menționat că eficacitatea inhibitorilor este determinată de cât timp a trecut de la debutul bolii până la momentul utilizării lor și de doza de medicament administrată. Potrivit multor clinicieni, medicamentele antienzimatice ar trebui administrate în primele 6 ore de la debutul bolii. Rezultate mai încurajatoare au fost obținute cu introducerea de inhibitori în trunchiul celiac. Saveliev B.S. (1983) recomandă administrarea fracționată a medicamentelor antienzimatice la intervale de 3-4 ore.

G.P. Titova (1989) a constatat că inhibitorii de protează în pancreatita experimentală nu limitează amploarea distrugerii glandelor și nu elimină tulburările hemoreologice locale.

Următorii inhibitori de protează au devenit destul de răspândiți în practica clinică: contrical, trasylol (Germania), gordox (Ungaria), pantrypin (Rusia), tsalol (Italia).

Contrical este un medicament izolat din plămânii vitelor. Inhibă activitatea tripsinei, kalikreinei, plasminei. Se utilizează intravenos și se dozează în unități de antitripsină (1 unitate inactivează 6 mcg de tripsină). O doză unică pentru pancreatita acută este de 20.000 de unități, o doză zilnică este de 60.000 de unități. Cursul de tratament este de 500.000-700.000 de unități. Medicamentul poate fi utilizat local prin injectarea de țesut parapancreatic.

Trasilolul este obținut din glandele salivare ale animalelor. Medicamentul inhibă activitatea plasminei, kalikreinei, tripsinei și a altor enzime proteolitice. În plus, efectul său asupra tripsinei active este de 4 ori mai slab decât asupra activității kalikreinei. Timpul de înjumătățire al circulației sale în sânge este de 150 de minute. Folosit în doză: 50.000-75.000 de unități, în cazuri severe - până la 100.000 de unități; se administrează intravenos în 250-500 ml soluţie de glucoză 5%. Pentru un curs de tratament - 400.000-500.000 de unități. Cursul terapiei antienzimatice este de obicei oprit în a 7-10-a zi.

Hordox, ca și trasilolul, este obținut din glandele salivare ale animalelor. Folosit intravenos. Ca doză inițială, 500.000 de unități trebuie administrate lent, apoi 50.000 de unități la fiecare oră prin picurare. În zilele următoare, după ameliorarea stării, doza zilnică poate fi redusă treptat la 300.000-500.000 de unități.

Pantrypin este obținut din pancreasul animalelor. O unitate din acesta corespunde la 800 de unități de trasilol. Doza zilnică este de 300 de unități, în forme severe - până la 400-500 de unități la un moment dat.

Tsalolul este obținut din glandele parotide ale bovinelor. Doză unică - 25.000 de unități, zilnic - 50.000 de unități. Se administrează intravenos. Cursul de tratament este de 300.000-400.000 de unități.
Inhibitorii de protează pot fi injectați în bursa omentală, retroperitoneal în timpul intervenției chirurgicale.

Complicațiile cu utilizarea inhibitorilor de protează sunt extrem de rare. Există referințe separate la reacțiile anafilactice și alergice ale pielii, dezvoltarea tromboflebitei de-a lungul venelor. P. Kyrle (1962) a observat dezvoltarea pseudochisturilor și abceselor.

Atunci când se prescrie un tratament antienzimatic pacienților cu pancreatită acută, trebuie să ne ghidăm după următoarele principii: 1) luând în considerare factorul timp (diagnostic precoce, spitalizare și tratament); 2) luând în considerare forma clinică și morfologică a pancreatitei acute; 3) utilizarea timpurie a dozelor mari de medicamente antienzimatice; 4) utilizarea metodelor combinate de introducere a inhibitorilor (Savelyev B.C. et al., 1976).

Calea intravenoasă de administrare a inhibitorilor de protează nu le permite să creeze o concentrație mare în pancreas. Pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului pancreatitei B.C. Savelev (1976), Yu.A. Nesterenko și colab. (1978) recomandă administrarea inhibitorilor de protează intra-aortic sau prin cateterizarea selectivă a arterei celiace conform Seldinger-Edman. Această metodă a fost folosită pentru prima dată în clinică de K.N. Grozinger și Wenz (1965). Momentan nu este popular.

B.C. Briskin şi colab. (1989) au efectuat terapie intraaortică la 92 de pacienți cu pancreatită acută. Trunchiul celiac sau artera mezenterică superioară a fost cateterizat, mai rar ambele artere deodată. Compoziția amestecurilor medicinale a inclus: gelatinol, poliglucină, albumină, precum și no-spa, papaverină, complamină, antibiotice, gordox (600.000-800.000 unități pe zi). Volumul de perfuzie depindea de parametrii volumului de sânge și a variat între 2000 și 3500 ml pe zi. Dacă era necesar, s-au administrat intravenos lichide și medicamente suplimentare. Autorii cred că răspândirea procesului inflamator prin țesutul retroperitoneal poate fi oprită prin administrarea simultană de lichide și medicamente în două artere.

V.P. Grigoriev (1978) a efectuat cateterizarea arterei gastroepiploice drepte pentru a administra inhibitori. Avantajul administrării țintite a inhibitorilor de protează este că, pe lângă efectul direct asupra pancreasului, ocolește filtrele biologice naturale - ficatul și plămânii.
În practica clinică, inhibitorii de protează nu au găsit o utilizare pe scară largă din motive economice, precum și din cauza ineficienței în necroza pancreatică totală. Cu toate acestea, în caz de toxemie severă, este recomandabil tratamentul combinat cu citostatice și inhibitori de protează, care poate bloca eficient procesul în glanda însăși și poate inactiva enzimele care circulă în sânge, nimfă și țesuturi.

Surse utilizate: www.medlinks.ru

Medicamente pentru pancreatita pancreasului

Pancreatita este o boală cauzată de inflamația pancreasului. Tratamentul pancreatitei cu medicamente este singura cale de ieșire. Este mai bine să tratați boala în stadiile incipiente și cuprinzător. La urma urmei, inflamația pancreasului este una dintre cele mai periculoase zece boli. Medicamentele pentru pancreatită au scopuri și spectru de acțiune diferite. După administrarea medicamentelor, pancreasul va funcționa mai bine.

Caracteristici de recepție

Înainte de a utiliza medicamentul, vizitați un gastroenterolog. Medicul va prescrie un remediu care se potrivește pacientului din toate punctele de vedere. Trebuie avut în vedere faptul că medicamentul utilizat are atât indicații, cât și contraindicații. Medicamentele pentru pancreas ajută la îmbunătățirea stării, dar nu elimină boala.

Ce medicamente să luați: tipuri

Există grupuri principale de medicamente:

Antibiotice și antispastice

Pentru pancreatita acută

Antispasticele sunt indicate pentru durerile severe. Conține analgină și paracetamol. Provoacă alergii și dependență. Un medic poate prescrie antibiotice dacă pacientul are o infecție de origine bacteriană, colangită sau chisturi. Luat pentru ameliorarea simptomelor pancreatitei acute. Cefotaxima, Tienam, Ampiox, Cefuroxime vor ajuta. După un curs de antibiotice, medicii prescriu multivitamine (Vitrum). Conțin vitamine B, vitamina A, E, C, K1, acid folic și alte componente. Vitaminele au un efect pozitiv asupra sistemului digestiv și normalizează metabolismul.

Hepatoprotector

Essentiale Forte tratează și reface celulele hepatice. Luați-o în paralel cu utilizarea antibioticelor. Medicamentul este produs sub formă de capsule. Luați 1 capsulă de trei ori pe zi cu mesele. Analogi: „Rezalut Pro” și „Essliver Forte”. Compoziția și efectul medicamentelor au particularități generale.

Pentru a restabili funcția pancreatică

Medicamente enzimatice (conțin și fără bilă)

Pentru pancreatita cronică

Calmează vărsăturile, durerea, îmbunătățește digestia. Afișat atât pentru adulți, cât și pentru copii. Suplimentat cu vitamine. Necesar în stadiul de pancreatită cronică. Ei produc enzime. Acest:

1. „Micrazim 25000”. Este prescris pentru funcția exocrină insuficientă a pancreasului. Promovează digestia. Cu pancreatita cronică este posibil, cu pancreatita acută - nu. Efecte secundare: constipație, frustrare, greață.
2. „Cholenzim” include componente de origine animală: bilă uscată, pancreas uscat, mucoasa intestinală subțire uscată și substanțe suplimentare. Tabletele pentru pancreatită ajută la producerea bilei și a acizilor biliari pentru a accelera digestia și pentru a reduce nivelul colesterolului din sânge.
3. „Panzinorm” este un medicament pentru îmbunătățirea digestiei. Conține enzime. Aceste componente compensează lipsa de enzime naturale. Medicamentele enzimatice ameliorează durerea. Reacții adverse: greață, vărsături, alergii, mâncărime, tulburări ale scaunului, șoc anafilactic.

În pancreatită, activarea proteazelor duce la inflamarea organului și la dezvoltarea zonelor necrotice.

Pentru a preveni astfel de procese patologice, specialistul prescrie Contrical, Trasylol, Gordox sau Antagozan. Utilizarea acestor medicamente pentru administrare intravenoasă este relevantă în prima zi de pancreatită acută.

Tipuri de enzime pancreatice

Sarcina principală a pancreasului este de a îndeplini funcții endocrine (interne) și exocrine (externe). Funcția endocrină este de a produce hormoni - insulină, care reduce nivelul de glucoză, și glucagon, care favorizează depunerea de glucoză în ficat.

Funcția exocrină a pancreasului este de a produce enzime speciale (enzime) concepute pentru a digera alimentele. Ele trebuie împărțite în mai multe grupuri - enzime lipolitice, amilolitice și proteolitice. Să aruncăm o privire mai atentă la fiecare componentă.

Enzime lipolitice. Acest grup este responsabil pentru descompunerea grăsimilor în acizi grași și glicerol. Prolipaza este o enzimă lipază inactivă care, la intrarea în duoden, se combină cu colipaza.

Activarea lipazei are loc atunci când există o cantitate suficientă de săruri biliare și tripsină. Defalcarea componentelor lipolitice are loc în 7-14 ore. Glomerulii sunt responsabili de filtrarea lor: favorizează absorbția lipazei în structura țesuturilor, astfel încât particulele componentelor lipolitice nu se găsesc în urină. Substanțe similare cu lipaza sunt produse și de ficat, plămâni și intestine.

Enzime amilolitice. Există mai multe soiuri - alfa, beta și gama amilaza. Acest grup de enzime se mai numește și amidon. Doar alfa-amilaza este implicată în procesul de digestie.

De asemenea, este produsă în cantități mici de către glandele salivare, mai ales la mestecarea alimentelor. Așadar, simțim un gust dulce în timp ce mestecăm alimente bogate în amidon - orez sau piure de cartofi. Datorită amilazei, procesul de digestie a amidonului și a altor carbohidrați complecși devine ușor.

Enzime proteolitice. Sarcina principală a acestui grup este descompunerea proteinelor. Enzimele proteolitice promovează descompunerea aminoacizilor de legare conținute în peptide și proteine. Există două tipuri diferite de protează în sucul pancreatic:

1. Peptidaza sau exopeptidaza, responsabilă de hidroliza compușilor externi ai peptidelor.
2. Proteinaza sau endopeptidaza, care descompune compușii interni ai peptidelor.

Astfel, lipaza, amilaza și proteaza alcătuiesc sucul pancreatic, care, la intrarea în duoden, descompune moleculele alimentare complexe în compuși mai simpli.

Cauzele și simptomele pancreatitei

Nivelul zahărului

În corpul unei persoane sănătoase, activarea enzimelor pancreatice are loc în duoden.

Dacă funcționarea amilazei, proteazei și lipazei începe chiar în pancreas, putem vorbi despre o funcționare defectuoasă a organului.

Pancreatita este înțeleasă ca un complex de sindroame și boli însoțite de activarea enzimelor în glandă, ceea ce duce la procesul de „autodigestie”. Drept urmare, nu intră în duoden, iar digestia este perturbată.

Există o serie de motive care duc la acest proces patologic:

• consumul frecvent de băuturi alcoolice;
• incapacitatea de a menține o dietă echilibrată;
• consumul excesiv de alimente prajite si grase;
• consumul de alimente prea bogate după o dietă strictă sau post;
• utilizarea necontrolată a anumitor medicamente;
• leziuni ale sistemului digestiv;
• patologii de natură infecțioasă.

Când enzimele sunt activate în pancreas, acesta devine inflamat: crește în dimensiune și apar zone necrotice. Un astfel de proces nu poate decurge asimptomatic și, în plus, apare perturbarea tractului gastrointestinal.

Cu deficiența enzimelor pancreatice în duoden și inflamația pancreasului, se observă următoarele simptome:

1. Durere în hipocondrul stâng, adesea de natură încingătoare.
2. Scăderea semnificativă a capacității de muncă, stare generală de rău și slăbiciune.
3. Tulburare dispeptică – balonare, greață sau vărsături, lipsă de apetit, mișcări intestinale anormale.

Semnele bolii pot varia în funcție de deficiența unei anumite enzime:

• Deficitul de amilază duce la diaree, deficiență de vitamine și scădere bruscă în greutate. Fecalele devin lichide și conțin particule alimentare nedigerate.
• O cantitate insuficientă de lipază, care descompune grăsimile, provoacă steatoree - o creștere a cantității de grăsime din scaun. În cazul pancreatitei, scaunele devin gălbui sau portocalii și conțin mucus.
• Cu deficit de protează, fibrele proteice nedigerate se găsesc în scaun. Un simptom caracteristic este dezvoltarea anemiei.

Dacă o persoană observă astfel de semne, trebuie să caute ajutor medical cât mai curând posibil. Medicul va prescrie teste și terapie adecvată.

Inhibitori naturali ai enzimelor pancreatice

Organismul produce nu numai substanțe enzimatice care favorizează descompunerea moleculelor complexe, ci și inhibitori ai secreției pancreatice, adică. componente care previn producerea excesivă de suc pancreatic.

Blocanții enzimatici includ polipeptida pancreatică (PPP), peptida YY, somatostatina, glucagonul pancreatic, pancreastatina și neuropeptidele.

Insulele Langerhans, situate predominant în coada pancreasului, produc un hormon special, PPP, care inhibă producția pancreatică de apă, enzime și bicarbonați. De asemenea, inhibă producția de acetilcolină.

Secreția de PPP crește în următoarele cazuri:

1. cu hrănire imaginară sau consum de alimente;
2. după stimularea nervului vag;
3. cu acidificarea duodenului;
4. atunci când este expus la gastrină și peptidă care eliberează gastrină;
5. atunci când este expus la secretină, colecistochinină și VIP.

Ileonul distal și colonul eliberează peptida YY de îndată ce grăsimile intră în tractul digestiv. Această peptidă ajută la reducerea susceptibilității glandei la influența colecistokininei și secretinei.

Celulele D ale pancreasului și membrana mucoasă a tractului digestiv produc somatostatina. Acest hormon interferează cu producția de enzime și bicarbonați. Sistemul nervos autonom ia parte la producerea somatostatinei de îndată ce grăsimile și aminoacizii sunt furnizate cu alimente.

Alți inhibitori pancreatici sunt reprezentați de următorii hormoni:

• Glucagonul pancreatic, care oprește producerea de lichid, bicarbonați și enzime.
• Pancreastatină, care inhibă eliberarea de acetilcolină. Este produsă în terminațiile eferente ale nervului vag.
• Neuropeptide, care constau din peptidă informațional calcitonină (stimulează somatostatina) și encefaline (reduc producția de acetilcolină).

În timpul proceselor distructive ale glandei, secreția de inhibitori ai enzimelor pancreatice poate fi perturbată, așa că trebuie să luați medicamente.

Principii de tratament pentru pancreatită

Cele două componente principale ale tratamentului eficient pentru boală sunt dieta și medicamentele. Regimul de tratament este dezvoltat individual, în funcție de severitatea bolii și de deteriorarea pancreasului.

Nutriția specială pentru pancreatită se bazează pe dieta nr. 5 conform lui Pevzner. Exclude consumul excesiv de alimente care conțin carbohidrați și grăsimi și, de asemenea, vizează consumul de alimente proteice.

Când apare pancreatita cronică, se prescrie un post terapeutic de 3-4 zile. În acest timp, trebuie să încetați complet să mâncați și să beți apă caldă alcalină, de exemplu, Borjomi.

Ulterior, în alimentație sunt introduse alimente blânde care nu vor îngreuna sistemul digestiv. Pacienții cu pancreatită au voie să consume:

• soiuri dietetice de carne și pește;
• supe de legume și ciorbe nebogate;
• pâinea și biscuiții de ieri;
• produse lactate cu conținut scăzut de grăsimi;
• fructe proaspete, ierburi și legume;
• cereale fierte în apă sau lapte cu conținut scăzut de grăsimi;
• ouă în cantități limitate;
• decoct de macese, miere sau dulceata (limitat).

Dacă pancreasul este inflamat, trebuie să evitați alimentele care agravează procesul de digestie:

1. Produse din ciocolata, produse de patiserie, fursecuri.
2. Pâine proaspătă.
3. Alimente prajite.
4. Conserve, carne afumată și murături.
5. Carne și pește gras.
6. Produse lactate grase.
7. Băuturi carbogazoase.
8. Condimente și condimente.
9. Ciorbe bogate.
10. Ouă în cantități mari.
11. Ceai și cafea puternice.
12. Cârnați.
13. Fasole și roșii.

În caz de exacerbare a pancreatitei cronice, este necesar să se respecte repausul la pat.

Medicamentul include utilizarea:

• inhibitori enzimatici pentru a reduce activarea proteazelor pancreatice (proteinaze);
• agenți antibacterieni pentru a evita procesele inflamatorii în cavitatea abdominală, inflamația purulentă a bursei omentale, dezvoltarea necrozei pancreatice și putrezirea celulitei în țesutul spațiului din spatele peritoneului;
• blocanți H2 pentru a reduce producția de acid clorhidric;
• medicamente antiacide pentru neutralizarea acidului clorhidric în intestine;
• antispastice pentru spasmele musculare netede asociate cu disfuncția sfincterului din canalul pancreatic;
• medicamente anticolinergice pentru a bloca procesele anormale în ganglioni și cortex cerebral;

În plus, agenții enzimatici sunt utilizați pentru a îmbunătăți procesul de digestie și pentru a elimina tulburările dispeptice.

Medicamente eficiente

În prima zi de exacerbare a formei cronice, este relevantă utilizarea inhibitorilor de protează pentru tratamentul pancreatitei. Aceste medicamente elimină cauza apariției focarelor inflamatorii și a răspândirii zonelor necrotice.

Preparatele medicinale sunt extrase din parenchimul pulmonar și pancreasul bovinelor.

Mai jos sunt cele mai eficiente medicamente, a căror doză este determinată individual de medicul curant. Ele nu sunt produse sub formă de tablete, ci sub formă de concentrat sau liofilizat pentru perfuzie.

Denumirea medicamentului	Ingrediente active	Doza medie	Contraindicații
Contrikal		În forma acută a bolii - de la 20.000 la 30.000 de unități de medicament intravenos.	Hipersensibilitate la ingredientele active și proteinele bovinelor, sindromul de coagulare intravasculară diseminată, sarcina, perioada de alăptare, utilizarea produsului în ultimele 12 luni.
Trasilol	Aprotinină	Doza medie este de 50.000 de unități intravenos.	Hipersensibilitate la componente, reacții alergice, sindrom de coagulare intravasculară diseminată, fertilizare și alăptare.
Gordoks	Aprotinină, inhibitor de proteoliză		Hipersensibilitate la substanțele active, sindrom DIC.
Antagozan	Aprotinină, inhibitor de proteoliză	Doza inițială pentru pancreatita acută este de 50.000-1.000.000 KIU.	Hipersensibilitate la componentele produsului, alergie la proteinele bovine, sarcină, alăptare, sindrom de coagulare intravasculară diseminată.

Tratamentul pancreatitei cu inhibitori administrați intravenos se efectuează numai în decubit dorsal. În plus, asistenta și medicul trebuie să monitorizeze îndeaproape starea pacientului. De asemenea, trebuie respectată cu strictețe dieta nr. 5, care, în combinație cu terapia medicamentoasă, va asigura recuperarea cu succes a pacientului fără complicații.

Experții vă vor spune cum să tratați pancreatita în videoclipul din acest articol.

Procesul de digerare a alimentelor este un sistem complex format din multe reacții chimice. Orice întrerupere a acestui proces provoacă perturbări care pot duce la diferite tulburări ale tractului gastrointestinal. Astfel, cu o deficiență sau un exces al anumitor enzime, pot apărea perturbări semnificative în funcționarea sistemului digestiv.

De exemplu, există o clasă de enzime numite proteaze. Funcția lor principală este de a descompune proteinele și peptidele. Această clasă include substanțe precum:

• chimozină;
• chimotripsină;
• pepsină;
• tripsină;
• erepsină;
• carboxipeptidaza.

Toate îndeplinesc funcții foarte importante pentru corpul uman, dar odată cu activitatea lor excesivă se dezvoltă o serie de boli periculoase.

De exemplu, pancreatita acută. Cu această patologie, sub influența acestor enzime, începe digestia țesutului pancreatic cu propria sa secreție. Toate acestea duc la dezvoltarea de umflături și hemoragii în organ.

Din fericire, există o clasă de medicamente numite inhibitori de proteoliză. Ele vor fi discutate mai jos.

Mecanismul de acțiune

Inhibitorii de proteoliză au capacitatea de a suprima activitatea proteazelor, drept urmare acestea din urmă opresc distrugerea și digestia celulelor pancreatice. Acest lucru se întâmplă datorită faptului că medicamentul este capabil să formeze, împreună cu enzimele, structuri spațiale proteice, care apoi se dezintegrează împreună cu proteaze.

Astfel, atunci când utilizați aceste fonduri, se întâmplă următoarele:

• Ameliorarea rapidă a durerii acute în zona organului afectat.
• Eliminarea simptomelor de intoxicație.
• Inhibarea dezvoltării edemului și necrozei țesutului glandular.

Droguri

Lista medicamentelor care pot suprima funcția enzimelor este destul de extinsă, dar inhibitorii de proteoliză includ medicamente precum „Kontrikal”, „Trasylol”, „Pantripin”, „Gordox”.

"Kontrikal"

Un medicament produs de compania farmaceutică croată Pliva Hrvatska d.o.o.

Pe lângă faptul că este un inhibitor de proteoliză, medicamentul poate fi folosit și ca un medicament puternic, deoarece este capabil să oprească procesul de subțiere a sângelui.

Materia primă pentru producția de „Kontrikal” este țesutul pulmonar al bovinelor.

Sub influența medicamentului, producția nu numai de tripsină, ci și de plasmină și kalikreină este inhibată.

Medicamentul are o singură formă de eliberare - pulbere pentru prepararea unei soluții injectabile, care trebuie administrată intravenos.

Costul medicamentului este de aproximativ 1500-2000 pentru 10 sticle.

"Trasylol"

Este un alt reprezentant al grupului de inhibitori de proteoliză.

Ingredientul activ este similar cu cel al „Kontrikal” și se numește aprotinină. În ciuda aceleiași compoziții, aceste două medicamente sunt obținute din materii prime diferite. În cazul Trasylolului, substanța este glandele salivare parotide ale bovinelor.

În general, medicamentele sunt analoge. Dar, conform cercetărilor, „Kontrikal” are un efect terapeutic mai pronunțat. Prin urmare, ameliorează chiar și cele mai severe dureri, iar utilizarea sa este de preferat atunci când ameliorează condițiile severe.

Disponibil în flacoane cu soluție perfuzabilă.

Costul medicamentului "Trasilol" este de aproximativ 2000 de ruble pe sticlă.

"Pantripin"

Un alt medicament este un inhibitor de proteoliză, care conține și aprotinină.

Medicamentul este produs din pancreasul bovinelor, ceea ce îl face cât mai aproape de celulele umane.

Pantripin este adesea medicamentul de elecție pentru tratamentul pancreatitei acute.

Forma de eliberare și costul sunt similare cu Trasilol.

"Gordox"

„Gordox”, ca și produsul anterior pe bază de aprotinină, este produs din pancreasul animalelor mari.

Disponibil sub formă de fiole cu soluție injectabilă.

Medicamentul nu este inferior altor medicamente în ceea ce privește puterea efectului terapeutic, dar costă puțin mai puțin.

Cu toate acestea, un pachet din acest produs, care conține 25 de fiole a câte 10 ml fiecare, va costa cumpărătorului 4500-5000 de ruble.

Instructiuni speciale

Este de remarcat faptul că este inacceptabil să abuzați de utilizarea oricăruia dintre aceste medicamente, deoarece acest lucru poate duce la dezvoltarea dependenței celulelor pancreatice de substanța activă (aprotinină) și la o scădere semnificativă a eficacității medicamentelor enumerate mai sus.

Concluzie

Datorită apariției inhibitorilor de proteoliză, a fost posibilă reducerea semnificativă a numărului de decese din pancreatită acută.

Aceste medicamente au un efect terapeutic ridicat și pot ameliora chiar și sindroamele dureroase severe. Utilizarea inhibitorilor de proteoliză pentru pancreatită în stadiul acut este deosebit de importantă.

Un alt avantaj al medicamentelor este numărul mic de efecte secundare.

Principalul dezavantaj al remediilor de mai sus este costul ridicat al tratamentului și imposibilitatea utilizării continue. Prin urmare, utilizarea inhibitorilor de proteoliză este posibilă numai atunci când este absolut necesar.

În 2013, în SUA și UE, după studii clinice îndelungate, FDA a aprobat primele noi medicamente orale pentru tratamentul hepatitei cronice C - inhibitori de protează și polimerază– medicamente a căror acțiune este îndreptată direct asupra virusului hepatitei C Au un așa-numit efect antiviral direct, în timp ce inhibă (blochează) etapele cheie intracelulare ale reproducerii virusului.

Avantajul acestei clase de medicamente, spre deosebire de terapia antivirală cu peginterferon și ribavirină, este forma de administrare (tablete sau capsule), eficiență ridicată și tolerabilitate bună. În ciuda faptului că costul medicamentelor originale (companii Științe Gilead, Bristol-Myers Squibb și alții) ajunge la zeci de mii de dolari pe curs, sunt disponibile analogi relativ ieftini (generice) fabricați în India, Egipt etc., care, de regulă, nu sunt inferioare ca eficiență față de originalul și al căror cost nu depășește 1000 USD pentru un curs standard de 12 săptămâni.

Iată o listă a noilor medicamente înregistrate și a analogilor acestora, în ordinea popularității. Lista este actualizată în mod regulat.

Sofosbuvir (medicament original - Sovaldi)

Inhibitorul ARN polimerazei NS5B sofosbuvir, care poate suprima replicarea virusului hepatitei C ca bază a tuturor schemelor pentru tratamentul pacienților cu genotipurile 1, 2, 3 și 4 ale virusului.

Utilizarea sofosbuvirului cu interferon și/sau ribavirină

Pentru pacienții cu primul și al patrulea genotip, sofosbuvirul se administrează împreună cu peginterferon și ribavirină timp de 12 săptămâni, pentru al doilea și al treilea genotip al virusului - numai cu ribavirină timp de 12 și, respectiv, 24 de săptămâni.

Regimul de tratament poate fi modificat în prezența cirozei hepatice și a lipsei de răspuns la terapia anterioară. Probabilitatea de vindecare pentru pacienții cu genotipurile 2 și 3 și pentru pacienții cu genotipul 1 netratați anterior este de până la 90%.

Utilizarea sofosbuvirului cu alți inhibitori fără interferon

Sofosbuvir în combinație cu ledipasvir (aceste componente fac parte din medicamentul Harvoni) oferă o eficacitate de peste 90% la pacienții cu genotip 1, inclusiv ciroză, care nu au răspuns anterior la tratament. Astăzi, acesta este principalul regim de tratament pentru pacienții cu genotip 1

Sofosbuvirul în asociere cu daclatasvir este recomandat pentru genotipul 1 timp de 12-24 săptămâni în funcție de tratamentul anterior și pentru genotipul 3 timp de 12 săptămâni (cu posibilă adăugare de ribavirină). Eficacitatea acestui regim ajunge la 90% la pacientii fara ciroza. Astăzi, acesta este principalul regim de tratament pentru pacienții cu genotipurile 1, 2 și 3 .

Utilizarea sofosbuvir în combinație cu simeprevir a arătat rezultate bune la pacienții cu genotip 1 și ciroză hepatică, inclusiv. decompensat. Procentul celor vindecați ajunge la 90%.

Pret Sovaldi

Costul unui curs de 12 săptămâni cu Sovaldi original este de aproximativ 84.000 USD. Astăzi, este disponibilă o gamă largă de analogi (generice) ai Sovaldi cu ingredientul activ sofosbuvir 400 mg, al cărui cost pentru un curs de 12 săptămâni nu depășește 1000 USD:

Hepcvir (Cipla Inc.)

Hepcinat (Natco Pharma Limited)

Gratisovir (Pharco Pharmaceuticals)

Grateziano (Pharco Pharmaceuticals)

MyHep (Natco Pharma Ltd și Mylan)

MPI Viropack (Marcyrl Pharmaceutical Industries)

Resof (Natco Pharma Ltd & Dr Reddy's Laboratories)

Sofolanork (Vimeo)

Sofocivir (ZetaPhar)

SoviHep(Cadila Healthcare Ltd)

Virso (Natco Pharma Ltd și Strides Arcolab)

Hepcee (Julphar Bangladesh Ltd.)

Sofovir (zone industriale heterocorporate)

Cimivir (Hetero labs & Biocon ltd.)

Hopforhep (Global Napi Pharmaceuticals)

Viroclear (Abbott India Limited)

Canapea (laboratoarele Ranbaxy)

Spegra (Emcure Pharmaceuticals Limited)

Sofosbuvir + ledipasvir (medicament original Harvoni (sofosbuvir + ledipasvir))

Unul dintre cele mai promițătoare medicamente pentru tratamentul CHC, dezvoltat de Gilead Sciences și aprobat în 2014, a fost un medicament combinat (Harvoni) care conținea 90 mg de ledipasvir și 400 mg de sofosbuvir într-un comprimat. Eficacitatea medicamentului la pacienții cu primul și al patrulea genotip al virusului depășește 90%.

Sofosbuvir cu ledipasvir este utilizat timp de 12 săptămâni fără interferon. Utilizarea sa a demonstrat o bună siguranță și eficacitate la pacienții cu genotip 1 fără ciroză și cu ciroză hepatică, precum și lipsa de răspuns la terapia anterioară. În funcție de prezența cirozei și a tratamentului anterior nereușit, durata terapiei poate varia de la 8 la 24 de săptămâni.

Utilizarea pentru ciroza hepatică decompensată este permisă, dar siguranța și eficacitatea nu au fost dovedite clinic.

Pret sofosbuvir + ledipasvir

Medicamentul original este oferit la un preț de 1.125 USD per tabletă, astfel încât costul unui curs de 12 săptămâni poate costa peste 100.000 USD, dar există analogi (generice), inclusiv. licențiat, al cărui cost pentru un curs standard de 12 săptămâni nu depășește 1000 USD (adică, de 100 de ori mai ieftin decât cel original). Lista lor incompletă:

Hepcinat LP (Natco Pharma Limited)

Lesovir-C (Beximco Pharmaceuticals)

Twinvir (Incepta Pharmaceuticals)

Ledifos (Hetero Healthcare Limited)

Ledvir (Mylan Pharmaceuticals)

MyHep-LVIR (Natco Pharma Limited și Mylan Pharmaceuticals Private Limited)

Ledviclear (Hetero Labs Limited și Abbott India Limited)

Lisof (Hetero Healthcare Limited)

Resof-L (Hetero Labs Limited și Dr Reddy's Laboratories)

LediHep (Natco Pharma Limited și Zydus Heptiza)

Daclatasvir

Daclatasvir(daclatasvir), înregistrată în Federația Rusă sub denumirea comercială Daklinza™ (Daklinza™) (LP-003088) este un inhibitor pangenotipic puternic al complexului de replicare NS5A pentru tratamentul pacienților cu virusul hepatitei cronice C în combinație cu alte medicamente (neutilizate în monoterapie) pentru tratamentul genotipurilor hepatitei C virale 1, 2, 3 si 4 la adulti. În prezent, daclatasvir este utilizat în combinație cu sofosbuvir (cu și fără ribavirină), cu asunaprevir și cu peginterferon-alfa + ribavirină. La pacienții cu genotipul 3 al virusului, se administrează un curs de 12 săptămâni de daclatasvir în combinație cu sofosbuvir și ribavirină. Acest regim permite realizarea SVR la 90% dintre pacienți. Pentru tratamentul primului genotip, se folosește și o combinație cu sofosbuvir timp de 12-24 săptămâni fără ribavirină.

Astăzi, sofosbuvir + daclatasvir este principalul regim de tratament pentru pacienții cu genotipurile 1, 2 și 3. .

Prețurile ducklins încep de la 45.000 USD pentru 12 săptămâni. Cu toate acestea, sunt disponibile preparate relativ ieftine de daclatasvir (Daklinza generic) la un preț care nu depășește 300 USD pentru un curs de 12 săptămâni. Lista parțială de generice:

Daclacee (Julphar Bangladesh Ltd)

Daclavir (Beacon Pharmaceuticals Limited)

Natdac (Natco Pharma)

Dacihep (Cadila Pharmaceuticals)

Daclahep (Hetero Healthcare Limited)

MyDacla (Mylan Pharmaceuticals)

Simeprevir

Un alt medicament din grupul inhibitorilor de protează care blochează enzima cheie a reproducerii VHC este simeprevir, care este produs sub mărcile comercialeSovriad, Olisio, Olysio. Înregistrat în Rusia sub TM Sovriad(LP-002384) producție Janssen-Cilag International N.V.

Simeprevir utilizat în tratamentul pacienților cu CHC și genotip 1c, tratați anterior și la pacienții netratați, atât cu, cât și fără ciroză hepatică. Acest medicament este utilizat fie ca parte a terapiei antivirale standard cu peginterferon și ribavirină, fie în combinație cu alți inhibitori de protează/polimerază, cum ar fi sofosbuvir.

Pentru pacienții cu primul genotip fără ciroză hepatică care nu au primit anterior tratament

Pentru pacienții cu primul genotip cu ciroză hepatică care nu au primit anterior tratament

Pentru pacienții cu primul genotip fără ciroză care nu au răspuns la tratamentul anterior

Pentru pacienții cu genotip 1 cu ciroză hepatică care nu au răspuns la tratamentul anterior

Pentru pacienții cu al doilea genotip fără ciroză hepatică care nu au suferit tratament anterior

Pentru pacienții cu al doilea genotip care nu au răspuns anterior la tratament și/sau cu ciroză hepatică

Pentru pacienții cu al treilea genotip care nu au suferit tratament anterior fără ciroză hepatică

Pentru pacienții cu al treilea genotip care nu au răspuns anterior la tratament și/sau cu ciroză hepatică

Pentru toți pacienții cu al patrulea genotip

Pentru pacienții cu hepatită C și co-infecție HIV

Toate regimurile enumerate mai sus pot fi utilizate la pacienții cu HIV și VHC.

Genotipuri	Regimuri de tratament
Genotipul 1	Peg-interferon/ribavirină + sofosbuvir 12 săptămâni (A1). Netratat anterior și recidivă anterioară: Peg-interferon/ribavirină + simeprevir: 12 săptămâni, continuă timp de 12 săptămâni Peg-interferon/ribavirină (A1). Răspuns parțial preliminar și non-răspuns: Peg-interferon/ribavirină + simeprevir: 12 săptămâni, continuă timp de 36 de săptămâni Peg-interferon/ribavirină (B1). Sofosbuvir și simeprevir: 12 săptămâni (Ribavirina poate fi adăugată la persoanele care nu au răspuns anterior și la persoanele cu ciroză.) (B1). Sofosbuvir și daclatasvir: 12 săptămâni la pacienții primari anteriori; 24 de săptămâni tratate anterior cu medicamente antivirale (Ribavirina poate fi adăugată la persoanele care nu au răspuns anterior și la persoanele cu ciroză.) (B1). Sofosbuvir și ribavirină 12 săptămâni pentru pacienții cu intoleranță la terapia cu interferon, când nu este posibilă utilizarea unui alt regim de tratament fără interferon.
Genotipul 2	Sofosbuvir și ribavirină 12 săptămâni (16-20 săptămâni pentru persoanele cu ciroză, în special persoanele care au încercat anterior tratament cu interferon) (A1). Peg-interferon/ribavirină + sofosbuvir 12 săptămâni la pacienții cu ciroză și/sau la pacienții care au încercat anterior tratament cu interferon). (B2).
Genotipul 3	Sofosbuvir și ribavirină: 24 de săptămâni (nu este potrivit pentru persoanele tratate anterior cu ciroză pentru care nu se oferă o alternativă specifică) (A2). Peg-interferon/ribavirina + sofosbuvir 12 săptămâni. (A2). Sofosbuvir și daclatasvir: 12 săptămâni pentru pacienții primari; 24 de săptămâni tratat anterior cu medicamente antivirale. (B1).
Genotipul 4	Peg-interferon/ribavirina + simeprevir 12 săptămâni; continua timp de 12 săptămâni Peg-interferon/ribavirină. (A1). Răspuns parțial și non-răspuns preliminar: Peg-interferon/ribavirină + simeprevir: 12 săptămâni, continua timp de 36 săptămâni Peg-interferon/ribavirină. (B1). Peg-interferon/ribavirină + sofosbuvir 12 săptămâni sau 24 săptămâni (terapie cu răspuns dovedit). Sofosbuvir și ribavirină 24 de săptămâni pentru pacienții care nu pot tolera terapia cu interferon. Sofosbuvir și simeprevir: 12 săptămâni (ribavirina poate fi adăugată la persoanele care nu au răspuns anterior și la persoanele cu ciroză). (B2). Sofosbuvir și daclatasvir: 12 săptămâni pentru pacienții primari; 24 de săptămâni tratat anterior cu medicamente antivirale. Ribavirina poate fi adăugată la persoanele care nu au răspuns la tratament sau la pacienții cu ciroză. (B2).
Genotipul 5 sau 6	Peg-interferon/ribavirina + sofosbuvir 12 săptămâni. (B1). Sofosbuvir + ribavirină 12 săptămâni. (C2).

Inhibitorii de protează sunt o clasă structural eterogenă de agenți antivirali care, spre deosebire de inhibitorii de revers transcriptază, acționează în stadiul final al reproducerii HIV.

Proteaza virală este activată în stadiul de reproducere a virionului. Aspartat proteaza acționează ca o foarfecă, tăind benzile de proteine ​​în particule virale mature, care apoi părăsesc celula replicatoare HIV infectată. Inhibitorii de protează leagă locul activ al enzimei, prevenind formarea de particule virale cu drepturi depline care pot infecta alte celule.

Această clasă de medicamente antiretrovirale este considerată în prezent cea mai activă împotriva infecției cu HIV. Tratamentul cu aceste medicamente duce la o dinamică pozitivă a markerilor surogat ai infecției (o creștere a numărului de celule CO4+ și o scădere a concentrației virusului în sânge, adică a încărcăturii virale), în plus, utilizarea lor oferă pacienților cu beneficii clinice – reduce mortalitatea și frecvența stărilor clinice care determină diagnosticul de SIDA. Inhibitorii de protează prezintă activitate antivirală atât în ​​limfocite, cât și în celulele monocitare. Avantajul lor este activitatea lor împotriva izolatelor HIV. rezistent la zidovudină. Pentru a-și exercita efectul antiviral, inhibitorii de protează, spre deosebire de analogii nucleozidici, nu necesită metabolism intracelular, astfel încât mențin un efect de lungă durată în celulele infectate cronic.

În prezent, în practica mondială sunt utilizați 4 inhibitori de protează HIV - saquinavir (invirase), indinavir (crixivan), nelfinavir (virasept), ritonavir (norvir).

, , , , , , , , , , , ,

Saquinavir

Saquinavir (invirase; Hoffmann La-Roche) este primul dintre inhibitorii de protează aprobați pentru utilizare în infecția cu HIV și este cel mai puternic dintre aceștia, suprimând formarea sincitiului in vitro, îmbunătățind funcția celulelor dendritice purtătoare de antigen, ceea ce sugerează capacitatea a medicamentului pentru a restabili starea imunitară.

Saquinavirul este metabolizat de enzimele sistemului citocromului P450. Inductorii enzimelor acestui sistem, precum și rifampicina, inhibă activitatea. Saquinavirul prezintă activitate antivirală semnificativă în combinație cu AZT, zalcitabină (ddC), precum și lamivudină și stavudină. Este eficient și bine tolerat atât de către pacienții care încep terapia, cât și de către cei care au primit deja analogi nucleozidici. S-a stabilit că combinația de saquinavir, zidovudină și zalcitabină are activitate sinergică in vitro și reduce dezvoltarea rezistenței la fiecare dintre aceste medicamente.

Un studiu al eficacității acestui inhibitor de protează la 97 de pacienți cu triplă terapie: retrovir 200 mg x 3 ori pe zi, zalcitabină 750 mg x 3 ori pe zi, saquinavir 600 mg x 3 ori pe zi a arătat cea mai favorabilă dinamică a triterapiei în comparație cu mono- și biterapie. A existat o creștere a numărului de celule CD4, o scădere semnificativă a încărcăturii virale și niciun semn vizibil de toxicitate. Trebuie remarcat faptul că, spre deosebire de retrovir, inhibitorii de protează, precum și majoritatea celorlalți inhibitori de revers transcriptază, nu penetrează bine bariera hemato-encefalică și, prin urmare, prescrierea retrovirului este obligatorie.

Gelul de saquinavir (SYC), comercializat ca Fortovase, este foarte biodisponibil în comparație cu forma solidă (HGC). Se utilizează în doză de 1200 mg x 3 ori pe zi sau 1600 mg de 2 ori pe zi în asociere cu ritonavir 400 mg de 2 ori pe zi. Utilizarea simultană a combinației de saquinavir/ritonavir (400 mg/400 mg) asigură o dozare convenabilă - de 2 ori pe zi, recomandată pentru terapia de primă linie. Studiile speciale au descoperit că atunci când se utilizează Retrovir, Epivir și Fortovase, încărcătura virală scade mult mai repede decât atunci când se utilizează Crixivan.

În 1999, a fost stabilit un nou regim de dozare pentru Fortovase. Un nou regim de tratament în care inhibitorul de protează Fortovase (saquinavir) este administrat o dată pe zi în combinație cu doze minime de ritonavir (un alt inhibitor de protează) permite menținerea concentrațiilor terapeutice de saquinavir pe tot parcursul intervalului de 24 de ore de administrare. Fortovase este prescris în doză de 1600 mg pe zi + ritonavir 100 mg pe zi.

Potrivit lui A.V Kravchenko și colab., 2002, terapia combinată cu medicamente antiretrovirale Fortovase / Norvir + Nikavir + Videx la pacienții cu infecție HIV timp de 24 de săptămâni a fost eficientă: s-a obținut o scădere a nivelului de ARN HIV cu 2,01 log/l, iar în 63 de săptămâni. % dintre pacienți au fost sub nivelul de detecție de către sistemul de testare (400 de copii pe ml), numărul median de limfocite CD4 a crescut cu 220 de celule în 1 mm%, coeficientul de imunoreglare (raportul CD4/8) a crescut semnificativ. Autorii au arătat că utilizarea unui inhibitor de protează HIV îmbunătățit (combinație Fortovase/Norvir) în doze zilnice minime timp de 6 luni într-un regim terapeutic nu are practic niciun efect asupra parametrilor metabolismului lipidic. Utilizarea Fortovase împreună cu o capsulă de Norvir pe zi vă permite să reduceți doza zilnică de Fortovase la 8 capsule (în loc de 18), să reduceți frecvența administrarii inhibitorului de protează HIV la 1 dată pe zi (în loc de 3) și reduce costul lunar al inhibitorului de protează de aproape 2 ori. Un regim care include Fortovase/Norvir, Nikavir și Videx poate fi recomandat ca terapie de nivel 1 pentru tratamentul pacienților infectați cu HIV.

Nelfinavir

Nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) este un medicament antiretroviral recomandat pentru tratamentul infecției HIV atât la adulți, cât și la copii. Activ atât împotriva HIV-1 cât și împotriva HIV-2.

Aceste medicamente antiretrovirale sunt disponibile în următoarele forme de dozare: comprimate 250 mg, comprimate filmate 250 mg, pulbere pentru administrare orală 50 mg/1 g.

Un efect terapeutic ridicat a fost obținut atunci când se combină nelfinavir cu zidovudină, lamivudină și stavudină, se studiază utilizarea combinată cu alți inhibitori nucleozidici RT, în special cu abacavir, inhibitori de protează - saquinavir, indinavir, ritonavir, amprenamir și NNIO"G - delavirdină, nevirapină, lorivid, Ifavirenz.

Studiile clinice controlate ale nelfinavirului (Viracept) în asociere cu alte medicamente antivirale timp de cel puțin 1 an au demonstrat scăderi persistente ale nivelurilor plasmatice de ARN HIV-1 și creșteri ale numărului de celule CD4 atât la pacienții infectați cu HIV-1 netratați anterior, cât și la cei tratați anterior.

Nelfinavirul inhibă sistemul citocromului P450, prin urmare, nu este recomandată utilizarea simultană a celor mai frecvente medicamente care utilizează sistemul citocromului pentru metabolism, inclusiv terfenadină, cipradină, triazolam, rifampină etc. Carbamazepina, fenobarbital, fenitionul pot reduce concentrația de nelfinavir în plasma, dimpotrivă, indinavir, saquinavir, rigonavir o pot crește. Când este administrat concomitent cu didanozină, nelfinavirul trebuie luat cu două ore înainte sau cu o oră după didanozină.

Cu monoterapie, rezistența virală se dezvoltă destul de repede la nelfinavir, cu toate acestea, în combinație cu analogi nucleozidici, apariția rezistenței poate fi întârziată. De exemplu, din 55 de pacienți cărora li sa administrat nelfinavir în monoterapie sau în asociere cu AZT și ZTS, rezistența a apărut la 56% dintre primitorii de nelfinavir în monoterapie și la 6% dintre primitorii terapiei combinate. Rezistența la nelfinavir poate să nu determine rezistență încrucișată cu alți inhibitori de protează.

Majoritatea reacțiilor adverse observate în studiile clinice au fost ușoare. Cel mai frecvent efect secundar la utilizarea nelfinavirului în dozele recomandate a fost diareea. Alte reacții adverse posibile: erupție cutanată, flatulență, greață, scăderea numărului de neutrofile, creșterea cretin kinazei și a activității ALT/AST.

Nelfinavirul este metabolizat și eliminat în principal de ficat. Prin urmare, trebuie avută prudență atunci când se prescrie medicamentul pacienților cu insuficiență hepatică.

Avantajele utilizării Viracept (Nelfinavir) în regimurile HAART de primă linie:

• mutație în codonul D30N
• tratamentul principal cu nelfinavir,
• D30N duce la o scădere a viabilității virusului și nu provoacă rezistență încrucișată cu alți IP,
• la pacienții tratați anterior cu nelfinavir, utilizarea altor IP în regimurile de linia a 2-a este eficientă.

Ritonavir

Ritonavir (norvir; Abbott Laboratories) a arătat cea mai bună eficacitate atunci când a fost utilizat la o doză de 600 mg x 2 ori pe zi. Aceste medicamente antiretrovirale pot fi utilizate ca monoterapie sau în combinație cu analogi nucleozidici. Studiile lui Danner și colab., 1995, au demonstrat o reducere dependentă de doză a încărcăturii virale și o creștere a numărului de celule CD4+ cu tratamentul cu ritonavir timp de 16-32 de săptămâni. Cameron et al., 1996, au prezentat rezultatele unor studii clinice mari care demonstrează o progresie mai lentă a bolii și o mortalitate redusă la pacienții cu SIDA cărora li sa adăugat ritonavir la terapia standard cu analogi nucleozidici. Datele preliminare au arătat că ritonavirul poate fi utilizat pentru terapia inițială concomitent cu retrovir și zalcitabină (ddC) sau lamivudină. Mellors și colab., Molla și colab. a demonstrat eficacitatea ridicată a utilizării combinate a ritonavirului și saquinavirului, cu o scădere semnificativă a nivelului încărcăturii virale și o creștere a numărului de celule CD4.

Ritonavirul inhibă enzimele sistemului citocromului P450 și modifică concentrațiile plasmatice ale multor medicamente și, prin urmare, unele medicamente trebuie eliminate, iar pentru altele, doza trebuie modificată atunci când sunt utilizate împreună cu ritonavir.

Ritonavirul poate fi asociat cu reacții adverse, cum ar fi reacții alergice, greață, vărsături, diaree, anorexie, parestezie, astenie, modificări ale testelor hepatice și diabet, care este comun cu toți inhibitorii de protează aprobați.

Rezistența la ritonavir determină adesea rezistență la indinavir și mai rar la nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (Crixivan; Merck) are un avantaj față de saquinavir și iritonavir: datorită legăturii reduse de proteine, atinge concentrații mai mari în plasmă, țesuturi și pătrunde în sistemul nervos central. Doza recomandată este de 2400 mg/zi. (800 mg x 3 ori), indinavirul se administrează pe stomacul gol cu ​​1 oră înainte sau 2 ore după masă, biodisponibilitatea orală este de 65%. Se studiază posibilitatea utilizării medicamentului la copii.

Indinavirul reduce semnificativ încărcătura virală și crește numărul de celule CD4+ atunci când este utilizat singur sau în combinație cu analogi nucleozidici. Cu toate acestea, multe studii confirmă cel mai mare efect al Crixivan în terapia combinată.

Rezistența la indinavir se dezvoltă destul de repede, dar într-o măsură mai mică la acei pacienți care au început să ia indinavir în asociere cu alți agenți antiretrovirali și nu au primit anterior terapie anti-HIV. Tulpinile HIV-1 rezistente la indinavir pot prezenta rezistență pronunțată la alți inhibitori de protează - ritonavir, nelfinavir și mai puțin la saquinavir.

Indinavirul inhibă citocromul P450, de aceea este necesar să se evite utilizarea combinată cu alte medicamente care utilizează sistemul citocromului P450 pentru metabolism. Didanozina reduce absorbția indinavirului, de aceea se recomandă administrarea celor două medicamente separat la un interval de 1 oră. Ketoconazolul inhibă metabolismul indinavirului și, prin urmare, doza de indinavir trebuie redusă la 600 mg de 3 ori pe zi. La rândul său, indinavirul inhibă metabolismul rifabutinei, ceea ce necesită o reducere a dozei de rifabutină cu 50%.

La administrarea indinavirului, pot apărea complicații nedorite, cum ar fi diabetul, anemia hemolitică, precum și nefrolitiaza și disuria, care sunt asociate cu capacitatea indinavirului de a forma cristale în urină.

Potențiali noi inhibitori de protează HIV-1 și HIV-2

Amprenavir (141W94) - medicamentele antiretrovirale, cei mai noi potențiali inhibitori de protează HIV-1 și HIV-2 dezvoltați de GlaxoSmithKline, sunt aprobate pentru utilizare în RP. Are o bună biodisponibilitate orală (>70%), se caracterizează printr-un timp de înjumătățire lung (aproximativ 7 ore) și se prescrie în doză de 1200 mgx de 2 ori pe zi, indiferent de mese. Metabolizat, ca și alți inhibitori de protează, de către sistemul citocromului P450. Are un efect terapeutic bun atunci când triterapie cu AZT și ZTS. Au fost studiate combinații cu alți inhibitori de protează (Fortovase, indinavir, nelfinavir) - în toate cazurile s-a observat o reducere semnificativă a încărcăturii virale (SIDA Clinical Care). Regimul de utilizare a amprenavir și ritonavir: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg de 2 ori pe zi pentru pacienții cu o combinație nereușită de 3 medicamente. Amprenavir și ritonavir au fost prescrise împreună cu alte două sau trei medicamente antivirale. Reducerea dozelor de amprenavir și ritonavir datorită combinației lor a redus efectul toxic al fiecărui medicament și s-a dovedit a fi eficientă conform datelor clinice și de laborator (reducere de 2 ori a încărcăturii virale față de cea inițială după 2,5 luni de la 4,86 ​​x 1010). log la 2,95 x 1010 log, creșterea CD4 de la 187 la 365 x 106 log/L. Efectele secundare minore au inclus diaree, colesterol crescut și trigliceride.

Boehringer Ingelheim introduce un nou inhibitor de protează, tapranavir. Tipranavir este în prezent în faza II de dezvoltare. Acestea sunt primele medicamente antiretrovirale dintr-o nouă clasă de inhibitori non-peptidici de protează. Studiile clinice arată că principalele efecte secundare ale medicamentului sunt simptomele gastrointestinale, în special diareea, care este de obicei tratată cu succes.

Au fost propuse noi medicamente antiretrovirale - lotshavir, care este un inhibitor de protează și reduce în mod clar nivelul încărcăturii virale. Lopinavirul în combinație cu un alt inhibitor de protează, ritonavir, se numește Kaletra. Kaletra este prima combinație de medicamente din clasa inhibitorilor de protează HIV, produsă de Abbott Laboratories. Combinația de 133,3 mg de lopinavir și 33,3 mg de ritonavir într-o capsulă Kaletra (80 mg de lopinavir și 20 mg de ritonavir în 1 ml de soluție orală) permite obținerea unor concentrații mari și de lungă durată de lopinavir în plasma sanguină, care oferă un efect antiviral puternic medicamentul atunci când este administrat în doză de 400/100 mg de 2 ori pe zi.

Când Kaletra a fost prescris în asociere cu 2 INRT (d4T și 3TS) pacienților care nu au primit anterior medicamente antiretrovirale, după 144 de săptămâni de tratament, a fost observată o scădere a nivelurilor de ARN HIV de mai puțin de 400 de copii per 1 ml de plasmă la 98 de săptămâni. % (analiza RT). Mai mult, creșterea numărului de celule CD4 la pacienții cu un număr inițial scăzut de limfocite CD4 (mai puțin de 50 de celule la 1 mm1) a fost semnificativă la lotul de pacienți cărora li sa administrat Kaletra - 265 celule (grupul nelfinavir - 198 celule).

La pacienții tratați anterior cu cel puțin un inhibitor de protează HIV (Studiul 765), după 144 de săptămâni de terapie cu Kaletra în asociere cu nevirapip și 1 NRTI, s-a înregistrat o scădere a ARN HIV de mai puțin de 400 și 40 de copii per ml de plasmă în 86%, respectiv 73% din cazuri (analiza OT).

Interacțiuni cu alte medicamente:

• creșterea dozei de Kaletra la 533 mg/133 mg (4 capsule sau 6,5 ml) de 2 ori pe zi cu mesele atunci când este administrată cu nevirapină sau efavirenz se efectuează la pacienții care prezintă o scădere previzibilă clinic a sensibilității virusului la lopinavir (pe baza rezultate ale tratamentului sau analize de laborator).
• Doza altor IP trebuie redusă atunci când sunt luate împreună cu Kaletra. Pe baza unui număr limitat de observații, doza este de 750 mg de două ori pe zi pentru amprenavir, 600 mg de două ori pe zi pentru indinavir și 800 mg de două ori pe zi pentru saquinavir atunci când este administrat împreună cu Kaletra. Nu au fost determinate dozele optime ale altor IP în asociere cu Kaletra pe baza siguranței și eficacității acestora.
• Se recomandă reducerea dozei zilnice de rifabutină (300 mg pe zi) la 75% (doza maximă 150 mg la două zile sau 150 mg de 3 ori pe săptămână). Când se prescrie această combinație, este necesară o monitorizare atentă a dezvoltării evenimentelor adverse. Poate fi necesară o reducere suplimentară a dozei de rifabutină.
• Este necesară o monitorizare atentă în cazul administrării simultane de Kaletra și inhibitori ai HMG-CoA reductază: pravastatina, fluvastatina sau doze minime de atorvastatină și cerivastatina.

În Studiul 863, 9% dintre pacienți au prezentat creșteri ale colesterolului (>300 mg/dL) și ale triglicerililor (>750 mg/dL) în timpul tratamentului cu Kaletra.

Dacă pacienții cu infecție HIV au hepatită B sau C, este necesar să se prescrie Kaletra cu prudență, deoarece există dovezi că, după 60 de săptămâni de tratament, în 12% din cazuri a existat o creștere a nivelului de ALT (la pacienții fără hepatită virală - în 3% din cazuri), ceea ce a fost complet comparabil cu frecvența creșterii nivelului de ALT la pacienții cu infecție cu HIV și hepatită cronică B și C care au primit nelfinavir - cele mai sigure medicamente antiretrovirale din clasa inhibitorilor de protează HIV - 17%.

Dezvoltarea pancreatitei a fost observată în timpul tratamentului cu Kaletra. În unele cazuri, a fost observată o creștere a nivelului de trigliceride. Deși nu a fost dovedită o relație cauză-efect între kaletra și pancreatită, nivelurile crescute ale trigliceridelor din sânge pot indica un risc crescut de pancreatită. Dacă pacientul se plânge de greață, vărsături, dureri abdominale sau dacă în ser sunt detectate niveluri crescute de amilază sau lipază, tratamentul cu Kaletra și/sau alte medicamente antiretrovirale trebuie suspendat. Hiperglicemia, diabetul zaharat și sângerarea crescută (la pacienții cu hemofilie) au fost raportate la pacienții care au primit tratament cu IP.

Kaletra trebuie utilizat cu prudență în caz de leziuni hepatice, inclusiv hepatită virală B, C și cu niveluri crescute de aminotransferaze.

Formulare de eliberare:

• Capsule gelatinoase moi: Doza recomandata pentru adulti este de 3 capsule de 2 ori pe zi cu mesele, fiecare capsula Kaletra contine 133,3 mg de lopinavir si 33,3 mg de ritopavir.
• Soluție orală: Doza recomandată de soluție Kaletra pentru administrare orală la pacienții adulți este de 5 ml de 2 ori pe zi cu mesele, doza recomandată pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 12 ani este determinată în funcție de suprafața corpului copilului.
• Fiecare 5 ml contine 400 mg de lopinavir si 100 mg de ritonavir. Este ușor să luați Kaletra: nu există restricții alimentare, nu există cerințe pentru cantitatea de lichid consumată.

Un studiu raportat la conferința de la Glasgow Julio Montaner a activat un regim care include doi inhibitori de protează: indinavir 1200 mg și ritonavir 100 mg, sau indinavir 800 mg plus ritonavir 200 mg; fie saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg o dată pe zi, fie capetra.

Profilul farmacocinetic a condus la dezvoltarea primului IP administrat o dată pe zi (2 capsule de 200 mg), atazanavir. În aceste condiții de administrare, concentrația de atazanavir (Zrivada) rămâne în intervalul de valori care depășește 1C90 pentru perioade lungi. Atazanavirul are un profil favorabil de efecte secundare, rareori cauzează dezvoltarea rezistenței la medicamente, este sigur și eficient pentru mai mult de 48 de săptămâni și nu provoacă o creștere a lipidelor și trigliceridelor (M. Fleip, Seventh European Symposium on HIV Treatment „Pentru Rest of Your Life”, Budapesta, 1-3 februarie 2002).

Astfel, atazanavir:

• puternic, sigur și bine tolerat,
• activitatea antivirală este apropiată de nelfinavir,
• poate fi combinat cu toate regimurile de bază NRTI,
• cel mai mic număr de pastile luate în comparație cu alți IP,
• spre deosebire de alte IP-uri. nu provoacă o creștere a nivelului de lipide,
• profilul de rezistență nu este identic cu cel al altor IP.

Noi candidați care ar putea înlocui inhibitorii de protează sunt ABT 378 și tipranavir.

Tipranavir este o nouă clasă de inhibitori non-peptidici de protează HIV-1. Acești inhibitori de protează au demonstrat o activitate excelentă împotriva unei varietăți de tulpini de HIV-1 derivate de laborator și de la pacient, inclusiv cele rezistente la inhibitorii nucleozidici ai HIV, zidovudină și delavirdină. Experimentele anterioare au arătat că combinația tipranavir cu ritonavir prezintă, în plus, un efect antiviral sinergetic moderat împotriva izolatelor HIV sensibile la ritonavir și are loc o sinergie puternică față de izolate. rezistent la ritonavir.

Tipranavirul a menținut o activitate antivirală consecventă împotriva izolatelor clinice HIV rezistente la inhibitori de protează și poate fi util în asociere cu alți agenți antiretrovirali în schemele terapeutice pentru pacienții care nu au eșuat terapia care conține inhibitori de protează.

Un alt nucleozid puternic este adefovirul, la care multe tulpini rezistente la nucleozide sunt sensibile.

Rolul imunostimulanților precum interleukina 2 în remodelarea sistemului imunitar necesită studii suplimentare.

Studiile au arătat eficacitatea ridicată a unui nou inhibitor non-nucleozidic de revers transcriptază (NNRTI) - TMS 125. Aceste medicamente antiretrovirale sunt un derivat de diazil-pirimidină. Marele său avantaj este capacitatea sa de a afecta tulpinile HIV care au mutații cheie la INNRT - K103NL1001. TMS 125 are o suprimare semnificativă a HIV, suprimând semnificativ replicarea virală cu efecte secundare minore. Un curs de 7 zile de monoterapie a fost administrat pacienților care nu fuseseră tratați anterior. Efecte secundare ale TMS 125:

• Dispepsie - (8,3%)
• Dureri de cap - (8,3%)
• Erupție cutanată - (8,3%)
• ALT crescut (125-250 unități) - (8,3%)
• Bilirubinemie (22-31 µmol/l) - (8,3%)

Inhibitorii de fuziune vor fi potențial activi. Medicamentele antiretrovirale T-20 (Enfuvirtida) sunt în studii clinice. Posibile avantaje ale inhibitorilor de fuziune: eficacitate, siguranță, lipsa rezistenței încrucișate. Posibile dezavantaje: administrare parenterală, formare de anticorpi, cost ridicat. T-20 fuzionează cu gp 41, markerul de suprafață al HIV și, prin urmare, face imposibilă legarea HIV de celule. având receptorul CD4. Este important de menționat că T-20 (enfuvirtida) este sinergic în acțiunea sa cu inhibitorii nucleozidici și non-nucleozidici de revers transcriptază, precum și cu protează.