Kaj so zaviralci proteaz. Zdravila zaviralci proteaz

Celica, okužena s HIV, vsebuje v svojem genomu provirus, ki je sposoben proizvajati material za nove viruse. Na začetku se na virusni RNA sintetizira dolga beljakovinska veriga. Da bi dobili nove polnopravne viruse, je treba to verigo razdeliti na dele - bodoče ločene elemente strukture novih virusov - s pomočjo posebnega encima, ki ga kodira virusni genom, ki se imenuje "proteaza". Brez tega encima virus ne more razrezati dolge prekurzorske proteinske molekule in tvoriti popolnih virusnih proteinov. Seveda so bili znanstveniki pozorni na to in začeli iskati kemične spojine, ki motijo ​​​​delovanje proteaze. Zdravila, ki so se pojavila na tej podlagi, so bila uvrščena v razred zaviralcev proteaz (PI). Zaviralci proteaze se specifično vežejo na mesto encima proteaze, ki "prereže" virusni prekurzorski protein v okuženi celici. Zaradi tega encim preneha delovati in gradnja novih virusnih delcev postane nemogoča.

Ta razred zdravil se je prvič pojavil sredi devetdesetih let. in spremenil idejo o zdravljenju HIV. Za razliko od zaviralcev reverzne transkriptaze so zaviralci proteaz veliko bolj specifični v svojem delovanju in, kar je najpomembneje, praktično ne vplivajo na delovanje lastnega encimskega sistema celice. Poleg tega, ker zaviralci proteaz delujejo na virus v zelo majhnih količinah, je njihov stranski učinek na telo minimalen. Prvo zdravilo iz skupine zaviralcev HIV proteaze je dobilo medicinsko ime sakvinavir in trgovsko ime Invirase. Za njim se je pojavila cela vrsta tovrstnih zdravil: ritonavir (Norvir), indinavir (Crixivan), nelfinavir ira-sept), amprenavir (Ageneraza), lopinavir (Kaletra - v kombinaciji z ritonavirjem), atazanavir (Reyataz). Preprosto je videti, da se imena vseh teh snovi končajo z "navir" (glej dodatek 3).

Kljub dejstvu, da trenutno obstaja veliko zdravil, ki temeljijo na zaviralcih proteaz in so namenjena zdravljenju bolezni, imajo skoraj vsa svoje pomanjkljivosti. Režimi terapije pogosto vključujejo uporabo velikega števila tablet in jasna navodila za njihovo uporabo. Zaviralci proteaze niso brez stranskih učinkov, zlasti spremembe, ki jih povzročajo v presnovnem procesu, včasih vodijo do bolezni srca.

Eno najnovejših zdravil, atazanavir (Reyataz), je bil prvi zaviralec proteaze, ki ga jemljemo le enkrat na dan. Vse predhodne zaviralce proteaz je treba jemati po več tablet do večkrat na dan. Reyataz je priporočljivo jemati dve tableti enkrat na dan skupaj z drugimi protivirusnimi zdravili.

Dodatek 3 ponuja bralcu povzetek različnih zdravil, ki se trenutno uporabljajo v praksi za zdravljenje HIV. Vendar pa, kot je pokazala praksa, nobeno od teh zdravil samo, to je z monoterapijo, ne daje izrazitega in trajnega učinka.

Naslednje poglavje >

Vir: med.wikireading.ru

Zaviralci proteaz, ki prodrejo v celice, okužene z virusom, blokirajo aktivnost encima virusne proteaze, preprečujejo razgradnjo dolgih verig beljakovin in encimov na kratke povezave, potrebne za HIV, da tvori nove kopije. Brez njih je virus okvarjen in ne more okužiti celice. Zaviralci proteaze zavirajo replikacijo virusa močneje kot zaviralci reverzne transkriptaze in zmanjšajo virusno breme za 99 % v 1 mesecu zdravljenja, kar ima za posledico remisijo bolezni in zvišanje ravni CD4+ limfocitov. Zaviralci proteaze delujejo v človeških limfoidnih celicah Ker se proteaza HIV razlikuje od človeške proteaze, virusni zaviralci proteaze delujejo selektivno, ne da bi blokirali delovanje encima v človeških celicah. Toda na ta zdravila hitreje nastanejo odporni kloni virusov.

Med zaviralci proteaz sta najbolj razširjena Crixivan in Invirase zaradi nizke vezave na plazemske beljakovine in s tem sposobnosti kopičenja v plazmi v visokih koncentracijah v aktivni obliki ter sposobnosti prodiranja skozi krvno-možgansko pregrado. . Crixivan (indinavir sulfat) deluje proti HIV-1. Običajni odmerek je 800 mg (dve 400-mg kapsuli) peroralno vsakih 8 ur, pri čemer je odmerek enak tako pri monoterapiji kot pri kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Krik-sivan je priporočljivo predpisati v naslednjih primerih:

Bolniki, ki še niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja:

b) ali kot monoterapija za začetno zdravljenje (če vključitev nukleozidnih analogov ni klinično upravičena),

Bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili:

a) v kombinaciji z nukleozidnimi analogi,

b) kot monoterapija za posameznike, ki so prejemali ali prejemajo nukleozidne analoge.

Pri zdravljenju okužbe s HIV je prišlo do temeljne spremembe, povezane z uporabo zaviralcev proteaz. Čeprav lahko zaviralci reverzne transkriptaze upočasnijo napredovanje okužbe z virusom HIV do kliničnih manifestacij aidsa, se je izkazalo, da so zaviralci proteaze veliko bolj učinkoviti. To je deloma posledica različnih mehanizmov delovanja teh dveh razredov zdravil. Zaviralci reverzne transkriptaze zavirajo aktivnost virusnih encimov, kar spodbuja transkripcijo virusne RNK na komplementarni verigi DNA, ki se nato integrira v človeški genom. Nadalje se komplementarna veriga DNA prevede na messenger RNA, ki kodira proteine ​​HIV, ki se nato integrirajo v zrele viruse.

Učinkovitost zaviralcev reverzne transkriptaze je omejena, prvič, ko je že prišlo do vstavitve komplementarne verige DNA, potem zaviralci reverzne transkriptaze ne vplivajo na proizvodnjo virusnega proteina. Drugič, reverzna transkriptaza HIV ni vedno natančno prevedena iz messenger RNA in je zanjo značilna visoka stopnja mutacij. Glede na to, da število proizvedenih virusov na dan presega 10°, vse to skupaj prispeva k hitremu oblikovanju rezistence na zaviralce reverzne transkriptaze.

Za razliko od zaviralcev reverzne transkriptaze zaviralci proteaz delujejo na stopnji replikacije virusa in zavirajo aktivnost virusno kodirane aspartat proteaze, ki cepi velike prekurzorske proteine ​​v majhne peptide, potrebne za integracijo v virus. Preprečujejo razmnoževanje virusa po integraciji komplementarne verige DNA v celični genom in za razliko od zaviralcev reverzne transkriptaze lahko preprečijo razmnoževanje virusa v okuženi celici.

Prodirajo v celice, okužene z virusom, zaviralci proteaze blokirajo aktivnost encima virusne proteaze, preprečujejo razgradnjo dolgih verig beljakovin in encimov na kratke povezave, potrebne za HIV, da tvori nove kopije. Brez njih je virus okvarjen in ne more okužiti celice. Zaviralci proteaze zavirajo replikacijo virusa močneje kot zaviralci reverzne transkriptaze in zmanjšajo virusno obremenitev za 99% v 1 mesecu zdravljenja, kar povzroči remisijo bolezni in zvišanje ravni CD4-limfocitov. Delovanje zaviralcev proteaz se izvaja v človeških limfoidnih celicah. Ker se proteaza HIV razlikuje od človeške proteaze, virusni zaviralci proteaze delujejo selektivno, ne da bi blokirali delovanje encima v človeških celicah. Toda na ta zdravila se hitreje oblikujejo odporni kloni virusov, zlasti pri uporabi zaviralcev proteaz kot monoterapije.

Toksičnost zaviralcev proteaz je precej izrazita, pri bolnikih po 1-2 letih zdravljenja se razvije lipodistrofija in poveča holesterol v krvi. Negativni presnovni učinki zaviralcev proteaz bistveno zmanjšajo učinek terapije.

R. M. Gulick et al. (1997) so pokazali, da je dodatek zaviralca proteaze k dvema zaviralcema reverzne transkriptaze znatno povečal sposobnost zdravil za zmanjšanje HIV v krvi. Pri nobenem od bolnikov, zdravljenih z dvema zaviralcema reverzne transkriptaze, ni prišlo do zmanjšanja vsebnosti virusa pod zaznavno raven, medtem ko so ta učinek opazili v 90 % primerov pri trikomponentnem zdravljenju z zaviralcem proteaze in dvema zaviralcema reverzne transkriptaze.

S. M. Hammer et al. (1997) so pokazali ne le zmanjšanje koncentracije virusa v krvi, ampak tudi pomembno zmanjšanje skupne stopnje napredovanja okužbe s HIV do aidsa ali smrti. Opozoriti je treba, da so ta koristen učinek opazili pri bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo (število limfocitov CD4+<50/мм3), чего трудно было бы достичь при моно — или комбинированной терапии ингибиторами обратной транскриптазы. Таким образом, результаты применения ингибиторов протеаз возродили надежду на успешность лечения даже при выраженных клинических проявлениях СПИДа.

Režimi zdravljenja s protiretrovirusnimi zdravili. Razvitih je bilo več kot 200 možnih kombinacij protiretrovirusnega zdravljenja, vendar ni nobene, ki bi bila najboljša za vse bolnike. V vsakem primeru je pomembno najti to najboljšo možnost. Najbolj učinkovita je kombinacija 3 zdravil: 2 nukleozidnih analogov - zaviralcev reverzne transkriptaze in 1 zaviralec proteaze, na primer azidotimidin + lamivudin + ritonavir ali druga kombinacija: azidotimidin + didanozin + indinavir.

Sodobni koncept uporabe protiretrovirusnih zdravil temelji na kompleksni uporabi zdravil z različnimi točkami uporabe. Zaviralci reverzne transkriptaze ne delujejo na latentno okužene celice, v teh primerih imajo protivirusni učinek le zaviralci proteaz. Tako je bilo ugotovljeno, da za pojav odpornosti na zaviralce reverzne transkriptaze zadostuje ena mutacija, na zaviralce proteze pa 3-4 mutacije. Res je, kot je bilo ugotovljeno, odpornost na enega od nukleozidnih analogov ni vedno navzkrižna, včasih se ohrani občutljivost virusa na nukleozide druge skupine. Najpogosteje se uporablja tako imenovana "triterapija", ki jo je predlagal D. Hu (1995), ki vključuje kombinacijo dveh zaviralcev reverzne transkriptaze (običajno retrovir in epivir) z enim od zaviralcev proteaz (crixivan ali invirase).

Prav z uporabo tega »zdravilnega koktajla« je bilo mogoče zmanjšati umrljivost za 3-krat, v fazi hude imunske pomanjkljivosti pa z 69,3 na 23,1 na 1000 bolnikov. V območjih z visoko stopnjo okužbe zaradi injiciranja drog je še posebej priporočljivo vključiti epivir v »triterapijo«, saj hkrati deluje proti virusu hepatitisa B in v 70-90 % HIV- pri okuženih odvisnikih od drog sočasno odkrivamo viruse hepatitisa B in S.

Merilo protiretrovirusnega zdravljenja je trajanje zmanjšanja števila kopij HIV RNK v plazmi in povečanje števila celic CD4+. V večini primerov je učinek dosežen po 48 tednih. Virusno obremenitev plazme je priporočljivo določati vsake 3-4 mesece, število celic CD4+ pa vsake 3-6 mesecev. Te preiskave so obvezne pred začetkom ali zamenjavo terapije in 4-8 tednov po začetku terapije. Upoštevati je treba, da se nekateri bolniki na novo zdravljenje odzovejo pozneje kot tisti, ki so zdravljenje prejeli prvič.

Število tablet/kapsul, pogostost dajanja zdravila, prehranske zahteve in omejitve, enostavnost dajanja, potencialna toksičnost in poznavanje interakcij med zdravili igrajo pomembno vlogo pri ocenjevanju kombinacij zdravil.

Pomembna zavora za široko uporabo "triterapije" okužbe s HIV je njena visoka cena - približno 1000 ameriških dolarjev na mesec za 1 bolnika, 12 tisoč dolarjev na leto. Leta 1996 je bil v ZDA za aids porabljen manj kot 1 % vseh izdatkov za zdravstveno varstvo: 6,7 milijarde dolarjev ali približno 20.000 dolarjev na bolnika na leto. Ker je aktivno protiretrovirusno zdravljenje zelo drago, le 10-15 % ljudi z virusom HIV živi v državah, kjer gospodarstvo dovoljuje široko uvedbo tovrstnega zdravljenja. V Rusiji ga država zagotavlja samo otrokom.

Matematični model je dal zelo zanimive podatke o ekonomskih vidikih aktivnega protiretrovirusnega zdravljenja. Z uporabo bolnikov samo v enem velikem mestu (New York) je bilo dokazano, da prehod z monoterapije na kombinirano protiretrovirusno terapijo povzroči 115-odstotno povečanje neposrednih stroškov zdravil. Zmanjšali pa se bodo skupni stroški zdravil (na bolnika), saj ne bo treba jemati profilaktičnih protiglivičnih ali antiherpetičnih zdravil, zmanjšalo se bo tudi zdravljenje različnih superinfekcij, povezanih z aidsom, zmanjšala se bo potreba po hospitalizacijah ipd. ( CDC, 2000)

Konec leta 1998 je bilo 385.000 Američanov na aktivni protiretrovirusni terapiji, pri čemer so bili nezdravljeni le tisti z asimptomatsko okužbo s HIV in tisti z zgodnjo boleznijo. V prvem četrtletju leta 1998 je 80 % bolnikov prejelo vsaj 1 zaviralec proteaze ali nenukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze, 70 % pa triterapijo. Po D. Butcherju (1999) pri tistih, ki so 3 leta jemali kombinirano aktivno protiretrovirusno terapijo AZT + Crixivan + Epivir, 70 % plazemske virusne obremenitve ni bilo ugotovljeno z najsodobnejšimi metodami (<50 копий/мл).

Kombinacija dveh zdravil je manj učinkovita, čeprav se pogosto uporablja kombinacija azidotimidin + lamivudin ali didanozin + stavudin. Pri uporabi zaviralca proteaze je od zaviralcev reverzne transkriptaze bolje uporabiti zdravila, ki jih bolnik še ni jemal.

Iščejo se zdravila, ki bi jih lahko uporabili 1-2 krat na dan. Ugotovljeno je bilo, da jemanje nelfinavirja in sakvinavirja (Fortovase) dvakrat na dan daje enak učinek kot jemanje trikrat na dan. Razvit je bil režim jemanja dveh zaviralcev proteaz enkrat na dan. Predlagana je bila priročna shema zdravljenja z dvema zaviralcema proteaze - kombinacija Crixivan (120 mg) + ritonavir (100 mg) enkrat na dan, ne glede na vnos hrane.

Ker imajo zaviralci proteaz izrazite stranske učinke, se iščejo sheme, ki ne bi vključevale zaviralcev proteaz, ampak so sestavljene iz treh nukleozidnih analogov, predvsem se uporabljajo kombinacije treh zaviralcev reverzne transkriptaze, od katerih vsak vključuje nov močan nukleozidni analog abakavir ( Ziagen). Druge sheme vključujejo nenukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze ifavirenz in nevirapin (Viramune). Obstaja nekaj izkušenj s hidroksisečnino (Hydroxyurea) kot protiretrovirusnim zdravilom. Sintetiziran je bil proti raku, vendar se je začel uporabljati tudi v kombinaciji z didanozinom ali drugim protiretrovirusnim zdravilom in lahko trajno zmanjša virusno obremenitev v plazmi. Ker pa je hidroksiurea strupena za kostni mozeg, je ni mogoče uporabiti v kombinaciji z azidotimidinom.

Nekaterih nukleozidnih analogov se ne sme uporabljati skupaj, na primer azidotimidina s stavudinom ali didanozina z zalcitabinom. V kombinacijo ni mogoče hkrati vključiti zdravil, ki imajo isto osnovo, na primer ddC in 3TC (ki se ujema z zadnjim znakom). Če je virus odporen na eno zdravilo določenega razreda, potem je odporen na druga zdravila tega razreda – navzkrižna odpornost. Zato, če je treba zaradi neučinkovitosti uporabljenega kompleksa spremeniti vrsto terapije, se vsa zdravila zamenjajo. Če se bolnik ni pozitivno odzval na 2-3 kombinacije, se lahko šteje, da so možnosti vplivanja na patološki proces izčrpane.

Z uvedbo aktivnega protiretrovirusnega zdravljenja (triterapija) je veljalo, da bo trajalo 3 leta, da se telo popolnoma očisti s HIV okuženih celic. Toda nadaljnje študije so pokazale, da je proces "razpolovne dobe" celic veliko daljši, trajalo bo 60 let, da se telo popolnoma očisti. Zato je z razpoložljivimi sredstvi terapije mogoče le prenesti proces v kronični potek, popolna ozdravitev pa ni na voljo.

Zdravniki na Medicinski fakulteti Univerze Goethe v Frankfurtu so pri pregledu 60 bolnikov s HIV/aidsom ugotovili, da je 36 tednov po začetku zelo aktivne protiretrovirusne terapije pri bolnikih, ki so pred tem prejemali protivirusna zdravila, pogosto prišlo do povečanja virusne obremenitev. To je posledica vse večjega širjenja odpornosti na protiretrovirusna zdravila med sevi HIV. Odpornost na zaviralce proteaz so odkrili pri 45 % bolnikov, ki so začeli zdravljenje s temi zdravili, in pri skoraj 90 % bolnikov, ki so prejemali nevirapin. Na splošno se je odpornost na eno ali več protivirusnih zdravil razvila v 75 % primerov.

Aktivno protiretrovirusno zdravljenje ne zahteva le znatnih finančnih stroškov, temveč tudi določen odnos bolnika, popolno podreditev njegovega življenja zdravljenju, strogo upoštevanje urnega režima jemanja zdravil brez presledkov, režima hrane in vode ter popolno izključitev alkohol in mamila. Zato zdravnik bolniku priporoči le aktivno protiretrovirusno zdravljenje, končno odločitev sprejme bolnik sam, pri čemer oceni svoje voljne lastnosti. Po podatkih ameriških strokovnjakov približno polovica bolnikov z okužbo s HIV, ki so bili na aktivni protiretrovirusni terapiji, zaradi zapletenosti in velikega števila tablet v enem letu ni mogla v celoti izvesti režima zdravljenja. Zato poteka intenzivno iskanje režimov zdravljenja z zmanjšanjem števila zdravil. Tako je nastal combivir, ki vsebuje polovico dnevnega odmerka AZT in epivirja v eni tableti (registriran v Rusiji leta 1999).

Aktivno protiretrovirusno zdravljenje ni indicirano za bolnike z alkoholizmom, odvisnostjo od drog, osebe z encefalopatijo, torej vse tiste, ki ne morejo nadzorovati svojega vedenja.

Pri zdravljenju z aktivnimi protiretrovirusnimi zdravili se pogosteje uporabljajo naslednje sheme:

a) eden od zaviralcev proteaz:

indinavir

Nelfinavir

Ritonavir

b) plus ena od kombinacij naslednjih nukleozidnih analogov:

Azidotimidin + didanozin

Stavudin + didanozin

Azidotimidin + zalcitabin

Azidotimidin + lamivudin

Stavudin + lamivudin

Sakvinavir trenutno ni priporočljiv kot zdravilo prve izbire, ker je manj učinkovit kot drugi zaviralci proteaz, zato je CDC leta 1997 za uporabo priporočil 11 od 12 aktivnih protiretrovirusnih zdravil. Namesto sakvinavira prihaja v prakso učinkovitejša različica sakvinavirja fortovaz.

Ker so zaviralci proteaze med najpomembnejšimi sestavinami zdravljenja bolnika, večina klinikov ne priporoča začetka zdravljenja s kombinacijo, ki vključuje zdravila iz te skupine. Bolje je uporabiti kombinacije:

a) 2 nukleozidna analoga in 1 nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze;

b) 3 nukleozidni analogi. Šele po neuspešnem poskusu zaustavitve patološkega procesa s temi kombinacijami se zateče k tretji možnosti: nukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze + nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze + zaviralec proteaze. S tem je izčrpana zadnja rezerva terapije.

Pred začetkom aktivnega protiretrovirusnega zdravljenja se izvede popoln klinični in laboratorijski pregled bolnika, vključno s stopnjo virusne obremenitve plazme in CD4 + - T-limfocitov. Če ni kliničnih simptomov bolezni in je število celic CO4+ > 500 na µl, je virusna obremenitev plazme manjša od 10.000 v bDNA ali 20.000 v RT-PCR (verižna reakcija s polimerazo), potem je po nekaterih zdravniki, se je treba vzdržati terapije, po mnenju drugih - začeti zdravljenje takoj, dokler imunski sistem ni zatrt ali zmerno zatrt. Če ni kliničnih manifestacij bolezni, ampak raven celic CD4+< 500 в 1 мкл или вирусная нагрузка на плазму выше 10 000 в bДНК или ОТ-ПЦР, необходимо серьезно думать о начале активной антиретровирусной терапии. В случае наличия клиники ВИЧ-инфекции необходимо приступить к терапии без учета количества С04+-клеток и уровня вирусной нагрузки на плазму. Большинство клиницистов придерживается точки зрения, что антиретровирусную терапию необходимо начинать при уровне CD4-клеток менее 350 в 1 мм3. Но при этом необходимо учитывать динамику, т. е. предыдущий показатель С04+-клеток ниже 350 — это одна ситуация (идет нарастание этих клеток), а выше 350 — другая (динамика угнетения иммунной системы).

Med spremembami v številu celic CD4+ in koncentracijo HIV-RNA v plazmi lahko pride do odstopanj, o katerih so poročali pri do 20 % bolnikov, kar lahko oteži odločitve glede protiretrovirusnega zdravljenja. To je lahko posledica številnih dejavnikov, ki vplivajo na določanje HIV RNA v plazmi. Virusna obremenitev in njene spremembe veljajo za bolj informativne pri odločanju o protiretrovirusnem zdravljenju kot določanje števila celic CD4+.

Pri odločanju o zdravljenju z aktivnimi protiretrovirusnimi zdravili upoštevamo bolnikovo željo po zdravljenju, stopnjo imunske pomanjkljivosti, ki jo ocenimo glede na število celic CD4 T, tveganje za napredovanje bolezni, ki ga določimo glede na meritve virusne obremenitve, tveganje za napredovanje bolezni, stopnjo imunske pomanjkljivosti, ki jo ocenimo glede na število celic T CD4. oceno potencialne koristi in tveganja zdravljenja pri tem bolniku, zlasti pri asimptomatski okužbi.

Izkušnje, nabrane v preteklih letih, so pokazale, da je načelo pristopa k zdravljenju bolnikov z okužbo s HIV - tako kot pri sladkorni bolezni - vseživljenjska uporaba protiretrovirusnih zdravil. Vendar pa je bila nedavno razvita shema intermitentnega dajanja zdravil s težnjo vedno večjih "oken" med cikli dajanja.

Tako so bili doseženi jasni pozitivni učinki pri bolnikih z okužbo s HIV od uvedbe aktivne protiretrovirusne terapije, ki omogoča zmanjšanje ravni virusne obremenitve plazme na nezaznavno raven, povečanje ravni CD4+ celic v krvi, preprečevanje superinfekcije, in na splošno spremeniti bolezen v kronično obliko.

Hkrati je mogoče doseči pozitiven učinek le pri 70-80% bolnikov, ki so prejeli celoten potek zdravljenja v odsotnosti popolnega okrevanja (pri zdravljenju različnih bakterijskih bolezni z antibiotiki je pozitiven učinek z popolno ozdravitev dosežemo pri 99 %), skoraj polovica bolnikov, ki so začeli zdravljenje, pa ga je morala prekiniti zaradi stranskih učinkov. Več kot 90 % bolnikov, ki jim je uspelo zmanjšati plazemsko virusno obremenitev na nezaznavne ravni (<400 копий), достигается это через 12 нед после начала терапии, а ниже 20-50 копий — еще на несколько недель позже. Если через 5 ме

Vir: www.toxoid.ru

Zaviralci proteaze za pankreatitis

Pri konzervativnem zdravljenju pankreatitisa je uporaba zaviralcev metoda antiencimske terapije, ki je predpisana bolnikom, ki trpijo zaradi poslabšanja bolezni.

Zaviralci proteaze pri pankreatitisu vplivajo na bolnikovo telo na naslednji način:

• Upočasni delovanje proteolitičnih encimov.
• Preprečite sproščanje aktivnih komponent na biološki ravni.
• Preprečite povečanje otekline med izbruhom bolezni.
• Zmanjšajte sindrom bolečine.
• Izboljšati splošno počutje pacienta.
• Preprečite šok.

Zaviralci proteaz vključujejo zdravila, kot so Kontrykal, Gordox, Trasilol.

zaviralci protonske črpalke za pankreatitis

Pankreatitis je tako kot večina drugih bolezni prebavil kislinsko odvisna bolezen. Zato uporaba zaviralcev protonske črpalke pri zdravljenju bolezni blokira vodikovo-kalijevo adenozin trifosfatno fazo v parietalnih celicah, s čimer se zmanjša nastajanje klorovodikove kisline v trebušni slinavki in posledično se napredovanje bolezni ustavi.

Zaviralci protonske črpalke so Omeprazol, Rabeprazol, Esomeprazol, Panteprazol in drugi, ki jih izbere zdravnik individualno glede na značilnosti bolnika in stopnjo bolezni.

Pred uporabo kakršnih koli zaviralcev pri zdravljenju pankreatitisa je pomembno upoštevati, da lahko njihove glavne ali pomožne sestavine povzročijo neželene učinke (ali alergije pri nekaterih bolnikih). Da bi se izognili morebitnim posledicam in alergijski reakciji, se morate posvetovati z zdravnikom in jemati antihistaminike.

Uporabljeni viri:zhkt.guru

6.4. Zaviralci proteaz pri zdravljenju destruktivnega pankreatitisa

Leta 1930 je Frey prvič uspešno uporabil inaktivator kalikreina trasilol pri zdravljenju akutnega pankreatitisa. M. Kunitz in J. H. Norlrop sta leta 1936 iz živalske trebušne slinavke prva pridobila prečiščen inhibitor proteaze.

Skupna lastnost zaviralcev (antiencimskih zdravil) je sposobnost blokiranja aktivnosti proteolitičnih encimov s tvorbo stabilnih neaktivnih kompleksov z njimi. Doslej je bilo objavljenih več kot 2000 člankov o uporabi antiencimskih zdravil za zdravljenje akutnega pankreatitisa, tako v kliniki kot v eksperimentu. Vendar pa ni enotnega mnenja o patogenetski veljavnosti njihove uporabe, učinkovitosti, odmerkih in načinih uporabe. Mnogi kirurgi menijo, da uporaba zaviralcev nima učinka, pri čemer se sklicujejo na dejstvo, da antiencimska zdravila tudi v velikih odmerkih ne prekinejo nekrotičnega procesa v žlezi in parapankreatičnem tkivu. Pri edematozni obliki pankreatitisa uporaba trasilola in drugih antiencimskih zdravil ni upravičena tako s kliničnega kot ekonomskega vidika. Ne smemo pa povsem opustiti uporabe zaviralcev proteaz.

Izkušnje domačih in tujih klinikov kažejo, da zaviralci proteolize zavirajo tvorbo kininov in avtolizo z inaktivacijo tripsina, kalikreina, kimotripsina in plazmina. Ugotovili smo, da je s pomočjo zaviralcev pogosto mogoče bolnike spraviti iz šoka, toksemije, doseči izboljšanje splošnega stanja in normalizacijo nekaterih biokemičnih parametrov. Poleg tega je znano, da antiencimska zdravila zavirajo esterazno, proteolitično in kininogenazno aktivnost plazme in pankreasnega kalikreina.

Po dajanju antiencimskega zdravila bolniku se v 5 minutah tvori neaktiven kompleks inhibitor-encim (Werle, 1963). 60 minut po infundiranju se vsebnost zaviralca v krvi močno zmanjša, v tem času pa je v ledvicah nekaj več kot 50 % vbrizganega zaviralca. Popolno zaviranje encima opazimo le v prisotnosti presežka inhibitorja.

Eksperimentalno je bilo ugotovljeno, da se do 98% antiencimov v obliki kompleksa izloči iz telesa skozi ledvice. Splošno sprejeto je, da trasilol in njegovi analogi zavirajo fibrinolizo, zavirajo aktivnost kininogenina (kalikreina) v tkivu žleze, zavirajo celotno presnovno aktivnost parenhima žleze, aktivno vplivajo na mikrocirkulacijo in nasičenost tkiv s kisikom, zavirajo elastazo, kimotripsin neposredno v trebušna slinavka. Razpolovna doba trasilola, kontrikala in drugih proteaz iz krvi je 2 uri. Zato je treba antiencimska zdravila dajati pogosto. Intervali med injekcijami ne smejo biti daljši od 3 ur, raven inaktivatorja pa mora biti vedno višja od ravni proteolitičnih encimov. V zvezi s tem je dolgotrajno dajanje nizkih odmerkov zaviralcev nepraktično in neučinkovito. Dnevni odmerek zaviralcev je treba določiti ob upoštevanju njihovega razpolovnega časa iz krvi (2 uri). Glavnino antiencimskih zdravil je treba dati prvi dan bolezni.

Po naših podatkih (Mayat B.C. et al., 1976), ki temeljijo na analizi rezultatov zdravljenja 107 bolnikov, intravensko dajanje antiencimskih zdravil, tudi v velikih odmerkih, ne ustavi nastanka pankreasne nekroze. Pomembno je omeniti, da je učinkovitost zaviralcev odvisna od tega, koliko časa je preteklo od začetka bolezni do časa njihove uporabe in odmerka apliciranega zdravila. Po mnenju mnogih klinikov je treba antiencimska zdravila dati v prvih 6 urah po začetku. Bolj spodbudne rezultate smo dobili z vnosom inhibitorjev v celiakalno deblo. Saveliev B.C. (1983) priporoča delno dajanje antiencimskih zdravil v intervalih 3-4 ur.

G.P. Titova (1989) je ugotovila, da zaviralci proteaz pri eksperimentalnem pankreatitisu ne omejujejo obsega uničenja žleze in ne odpravljajo lokalnih hemoheoloških motenj.

V klinični praksi se pogosto uporabljajo naslednji zaviralci proteaz: contrical, trasilol (Nemčija), Gordox (Madžarska), pantripin (Rusija), tsalol (Italija).

Kontrykal je zdravilo, izolirano iz pljuč goveda. Zavira aktivnost tripsina, kalikreina, plazmina. Daje se intravensko in se odmerja v enotah antitripsina (1 enota inaktivira 6 µg tripsina). Enkratni odmerek za akutni pankreatitis je 20.000 ie, dnevni - 60.000 ie. Potek zdravljenja je 500.000-700.000 enot. Zdravilo se lahko uporablja lokalno z drobljenjem parapankreatičnega tkiva.

Trasilol se pridobiva iz žlez slinavk živali. Zdravilo zavira aktivnost plazmina, kalikreina, tripsina in drugih proteolitičnih encimov. Poleg tega deluje 4-krat šibkeje na aktivni tripsin kot na aktivnost kalikreina. Razpolovna doba njegovega kroženja v krvi je 150 minut. Uporablja se v odmerku: 50.000-75.000 ie, v hudih primerih - do 100.000 ie; dajemo intravensko kapalno v 250-500 ml 5% raztopine glukoze. Za potek zdravljenja - 400.000-500.000 enot. Potek antiencimske terapije se običajno prekine do 7-10.

Gordox, tako kot Trasilol, se pridobiva iz žlez slinavk živali. Nanesite intravensko. Kot začetni odmerek je treba 500.000 ie aplicirati počasi, nato pa 50.000 ie kapalno vsako uro. V dneh po izboljšanju stanja se lahko dnevni odmerek postopoma zmanjša na 300.000-500.000 ie.

Pantripin pridobivajo iz trebušne slinavke živali. Ena enota ustreza 800 enotam trasilola. Dnevni odmerek je 300 ie, v hudih oblikah - do 400-500 ie hkrati.

Tsalol se pridobiva iz obušesnih žlez goveda. Enkratni odmerek - 25.000 ie, dnevni - 50.000 ie. Vnesite intravensko. Potek zdravljenja je 300.000-400.000 enot.
Zaviralce proteaz lahko injiciramo v omentalno vrečko retroperitonealno med operacijo.

Zapleti pri uporabi zaviralcev proteaz so izjemno redki. Obstajajo ločena sklicevanja na anafilaktične in kožne alergijske reakcije, razvoj tromboflebitisa vzdolž žil. P. Kyrle (1962) je opazil razvoj psevdocist, abscesov.

Pri predpisovanju antiencimskega zdravljenja pri bolnikih z akutnim pankreatitisom je treba upoštevati naslednja načela: 1) upoštevanje časovnega dejavnika (zgodnja diagnoza, hospitalizacija in zdravljenje); 2) upoštevanje klinične in morfološke oblike akutnega pankreatitisa; 3) zgodnja uporaba visokih odmerkov antiencimskih zdravil; 4) uporaba kombiniranih metod uvajanja inhibitorjev (Saveliev B.C. et al., 1976).

Intravenski način dajanja zaviralcev proteaz ne omogoča ustvarjanja velike koncentracije le-teh v trebušni slinavki. Da bi izboljšali rezultate zdravljenja pankreatitisa B.C. Saveliev (1976), Yu.A. Nesterenko idr. (1978) priporočajo zaviralce intraaortne proteaze ali selektivno kateterizacijo celiakalne arterije po Seldinger-Edmanu. V kliniki je to metodo prvič uporabil K.N. Grozinger in Wenz (1965). Trenutno ni priljubljena.

B.C. Briskin et al. (1989) so izvedli intraaortno terapijo pri 92 bolnikih z akutnim pankreatitisom. Kateterizirali smo celiakalno deblo ali zgornjo mezenterično arterijo, redkeje obe arteriji hkrati. Sestava zdravilnih mešanic je vključevala: želatinol, poliglukin, albumin, pa tudi no-shpa, papaverin, komplamin, antibiotike, gordoks (600.000-800.000 ie na dan). Volumen infuzije je bil odvisen od BCC in je znašal od 2000 do 3500 ml na dan. Če je bilo potrebno, smo intravensko dajali dodatne tekočine in zdravila. Avtorji verjamejo, da je širjenje vnetnega procesa v retroperitonealnem tkivu mogoče ustaviti s sočasnim vnosom tekočine in zdravil v dve arteriji.

V.P. Grigoriev (1978) je opravil kateterizacijo desne gastroepiploične arterije za uvedbo inhibitorjev. Prednost označenega dajanja zaviralcev proteaz je v tem, da poleg neposrednega učinka na trebušno slinavko omogoča obid naravnih bioloških filtrov - jeter in pljuč.
V klinični praksi se zaviralci proteaz zaradi ekonomskih razlogov, pa tudi zaradi neučinkovitosti pri totalni nekrozi trebušne slinavke, niso veliko uporabljali. Vendar pa je pri hudi toksemiji priporočljivo kombinirati zdravljenje s citostatiki in zaviralci proteaz, kar vam omogoča, da učinkovito blokirate proces in samo žlezo ter inaktivirate encime, ki krožijo v krvi, nimfi in tkivih.

Uporabljeni viri: www.medlinks.ru

Zdravila za pankreatitis trebušne slinavke

Pankreatitis je bolezen, ki jo povzroči vnetje trebušne slinavke. Zdravljenje pankreatitisa z zdravili je edini izhod. Bolje je zdraviti bolezen v zgodnjih fazah in celovito. Navsezadnje je vnetje trebušne slinavke ena izmed desetih najnevarnejših bolezni. Pripravki za pankreatitis imajo drugačen namen in spekter delovanja. Po jemanju zdravila se izboljša delovanje trebušne slinavke.

Funkcije sprejema

Pred uporabo zdravila obiščite gastroenterologa. Zdravnik bo predpisal zdravilo, ki je primerno za vse kazalnike bolnika. Upoštevati je treba, da ima uporabljeno zdravilo indikacije in kontraindikacije. Zdravila za trebušno slinavko pomagajo izboljšati stanje, ne lajšajo pa bolezni.

Katera zdravila jemati: vrste

Obstajajo glavne skupine zdravil:

Antibiotiki in antispazmodiki

Za akutni pankreatitis

Antispazmodiki so indicirani za hude bolečine. Kot del analgina in paracetamola. Povzročajo alergije in zasvojenost. Antibiotike lahko predpiše zdravnik, če ima bolnik okužbo bakterijskega izvora, holangitis, ciste. Uporablja se za lajšanje znakov akutnega pankreatitisa. Cefotaksim, Tienam, Ampiox, Cefuroksim bodo pomagali. Po tečaju antibiotikov zdravniki predpisujejo multivitamine ("Vitrum"). Vsebujejo vitamine skupine B, vitamin A, E, C, K1, folno kislino in druge sestavine. Vitamini pozitivno vplivajo na prebavni sistem in normalizirajo presnovo.

Hepatoprotektor

"Essentiale Forte" zdravi in ​​obnavlja jetrne celice. Jemljite ga vzporedno z uporabo antibiotikov. Zdravilo se proizvaja v obliki kapsul. Vzemite 1 kapsulo trikrat na dan z obroki. Analogi: "Rezalyut pro" in "Essliver Forte". Sestava in delovanje zdravil imata skupno specifičnost.

Za obnovitev delovanja trebušne slinavke

Encimska zdravila (z žolčem in brez žolča)

Za kronični pankreatitis

Lajšanje bruhanja, bolečine, izboljšanje prebave. Prikazano tako odraslim kot otrokom. Dopolnjen z vitamini. Potreben v fazi kroničnega pankreatitisa. Proizvajajo encime. To:

1. "Mikrazim 25000". Predpisano je zaradi pomanjkanja eksokrine funkcije trebušne slinavke. Spodbuja prebavo. Pri kroničnem pankreatitisu je mogoče, pri akutnem - ne. Neželeni učinki: zaprtje, vznemirjenost, slabost.
2. "Holenzim" vključuje sestavine živalskega izvora: suh žolč, posušeno trebušno slinavko, posušeno sluznico tankega črevesa in dodatne snovi. Tablete za zdravljenje pankreatitisa pomagajo proizvajati žolč in žolčne kisline za pospešitev prebave in znižanje ravni holesterola v krvi.
3. Panzinorm je zdravilo za izboljšanje prebave. Vsebuje encime. Te komponente nadomestijo pomanjkanje naravnih encimov. Encimska zdravila lajšajo bolečino. Neželeni učinki: slabost, bruhanje, alergije, srbenje, motnje blata, anafilaktični šok.

Pri pankreatitisu aktivacija proteaz povzroči vnetje organa in razvoj nekrotičnih območij.

Za preprečevanje takšnih patoloških procesov specialist predpisuje Kontrykal, Trasilol, Gordox ali Antagozan. Uporaba teh zdravil za intravensko dajanje je pomembna prvi dan akutnega pankreatitisa.

Vrste pankreasnih encimov

Glavna naloga trebušne slinavke je opravljanje endokrinih (notranjih) in eksokrinih (zunanjih) funkcij. Endokrina funkcija je proizvodnja hormonov - insulina, ki znižuje raven glukoze, in glukagona, ki spodbuja odlaganje glukoze v jetrih.

Eksokrina funkcija trebušne slinavke je proizvodnja posebnih encimov (encimov), namenjenih prebavi hrane. Razdeliti jih je treba v več skupin - lipolitične, amilolitične in proteolitične encime. Oglejmo si podrobneje vsako komponento.

lipolitičnih encimov. Ta skupina je odgovorna za razgradnjo maščob na maščobne kisline in glicerol. Prolipaza je neaktiven encim lipaza, ki se ob vstopu v dvanajsternik poveže s kolipazo.

Aktivacija lipaze se pojavi z zadostno količino žolčnih soli in tripsina. Razpad lipolitičnih komponent se izvede v 7-14 urah. Ledvični glomeruli so odgovorni za njihovo filtracijo: prispevajo k absorpciji lipaze v tkivni strukturi, zato delci lipolitičnih komponent v urinu niso najdeni. Snovi, podobne lipazi, proizvajajo tudi jetra, pljuča in črevesje.

amilolitični encimi. Obstaja več vrst - alfa, beta in gama amilaza. To skupino encimov imenujemo tudi škrob. V procesu prebave sodeluje samo alfa-amilaza.

V majhnih količinah ga proizvajajo tudi žleze slinavke, predvsem pri žvečenju hrane. Tako med žvečenjem škrobnate hrane – riža ali pire krompirja – začutimo sladek priokus. Zahvaljujoč amilazi postane proces asimilacije škroba in drugih kompleksnih ogljikovih hidratov enostaven.

proteolitični encimi. Glavna naloga te skupine je razgradnja beljakovin. Proteolitični encimi spodbujajo razgradnjo veziv aminokislin, ki jih najdemo v peptidih in beljakovinah. V soku trebušne slinavke sta dve različni vrsti proteaze:

1. Peptidaza ali eksopeptidaza, odgovorna za hidrolizo zunanjih spojin peptidov.
2. Proteinaza ali endopeptidaza, ki cepi notranje spojine peptidov.

Tako lipaza, amilaza in proteaza sestavljajo sok trebušne slinavke, ki ob vstopu v dvanajsternik razgradi zapletene molekule hrane v enostavnejše spojine.

Vzroki in simptomi pankreatitisa

Raven sladkorja

Pri zdravem človeku se aktivacija encimov trebušne slinavke pojavi v dvanajstniku.

Če se delovanje amilaze, proteaze in lipaze začne v sami trebušni slinavki, lahko govorimo o okvari organa.

Pankreatitis razumemo kot kompleks sindromov in bolezni, ki jih spremlja aktivacija encimov v žlezi, kar vodi v proces "samoprebave". Zaradi tega ne vstopijo v dvanajsternik in prebava je motena.

Obstaja več razlogov, ki vodijo do takšnega patološkega procesa:

• pogosto uživanje alkoholnih pijač;
• neskladnost z uravnoteženo prehrano;
• prekomerno uživanje ocvrte in mastne hrane;
• uživanje preveč hrane po strogi dieti ali postu;
• nenadzorovano jemanje nekaterih zdravil;
• poškodbe prebavnega sistema;
• patologije nalezljive narave.

Ko se v trebušni slinavki aktivirajo encimi, se ta vname: poveča se in pojavijo se nekrotična področja. Tak proces ne more potekati asimptomatsko, poleg tega obstaja kršitev gastrointestinalnega trakta.

Pri pomanjkanju pankreasnih encimov v dvanajstniku in vnetju trebušne slinavke opazimo naslednje simptome:

1. Bolečina v levem hipohondriju, pogosto pasu.
2. Znatno zmanjšanje delovne sposobnosti, splošno slabo počutje in šibkost.
3. Dispeptična motnja - napihnjenost, slabost ali bruhanje, pomanjkanje apetita, oslabljeno blato.

Simptomi bolezni so lahko različni glede na pomanjkanje enega ali drugega encima:

• Pomanjkanje amilaze vodi v drisko, beriberi in dramatično izgubo teže. Blato postane tekoče, vsebuje neprebavljene delce hrane.
• Nezadostna količina lipaze, ki razgrajuje maščobe, povzroča steatorejo – povečanje količine maščobe v blatu. Pri pankreatitisu blato postane rumenkasto ali oranžno, v njem je primes sluzi.
• Pri pomanjkanju proteaze v blatu najdemo neprebavljena beljakovinska vlakna. Značilen simptom je razvoj anemije.

Če oseba opazi takšne znake, mora čim prej poiskati zdravniško pomoč. Zdravnik bo predpisal teste in ustrezno terapijo.

Naravni zaviralci encimov trebušne slinavke

Telo ne proizvaja le encimskih snovi, ki spodbujajo razgradnjo kompleksnih molekul, temveč tudi zaviralce izločanja trebušne slinavke, t.j. komponente, ki preprečujejo prekomerno proizvodnjo soka trebušne slinavke.

Zaviralci encimov vključujejo pankreatični polipeptid (PPP), YY-peptid, somatostatin, pankreatični glukagon, pankreastatin in nevropeptide.

Langerhansovi otočki, ki se večinoma nahajajo v repu trebušne slinavke, proizvajajo poseben hormon PPP, ki zavira nastajanje vode, encimov in bikarbonatov v trebušni slinavki. Prav tako zavira nastajanje acetilholina.

Izločanje PPP se poveča v takih primerih:

1. z namišljenim hranjenjem ali prehranjevanjem;
2. po stimulaciji vagusnega živca;
3. z zakisanostjo dvanajstnika;
4. pri izpostavljenosti gastrinu in peptidu, ki sprošča gastrin;
5. pri izpostavljenosti sekretinu, holecistokininu in VIP.

Distalni ileum in debelo črevo sprostita peptid YY takoj, ko maščobe vstopijo v prebavni trakt. Ta peptid pomaga zmanjšati občutljivost žleze na vpliv holecistokinina in sekretina.

D-celice trebušne slinavke in sluznice prebavnega trakta proizvajajo somatostatin. Ta hormon zavira nastajanje encimov in bikarbonatov. Avtonomni živčni sistem sodeluje pri nastajanju somatostatina takoj, ko pridejo maščobe in aminokisline s hrano.

Drugi zaviralci trebušne slinavke so predstavljeni s takimi hormoni:

• Pankreasni glukagon, ki ustavi proizvodnjo tekočine, bikarbonatov in encimov.
• Pankreastatin, ki zavira sproščanje acetilholina. Proizvaja se v eferentnih končičih vagusnega živca.
• Nevropeptidi, ki so sestavljeni iz kalcitonin-informacijskega peptida (stimulira somatostatin) in enkefalinov (zmanjšuje nastajanje acetilholina).

Z destruktivnimi procesi v žlezi je lahko moteno izločanje zaviralcev encimov trebušne slinavke, zato morate jemati zdravila.

Načela zdravljenja pankreatitisa

Dve glavni komponenti učinkovitega zdravljenja bolezni sta prehrana in zdravila. Režim zdravljenja se razvije individualno, odvisno od resnosti bolezni in poškodbe trebušne slinavke.

Posebna prehrana za pankreatitis temelji na Pevznerjevi dieti št. 5. Izključuje prekomerno uživanje hrane, ki vsebuje ogljikove hidrate in maščobe, in je namenjen tudi uživanju beljakovinskih živil.

Ob pojavu kroničnega pankreatitisa je predpisan 3-4-dnevni terapevtski post. V tem času morate popolnoma zavrniti jesti in piti toplo alkalno vodo, na primer Borjomi.

Po tem se v prehrano uvedejo varčna živila, ki ne bodo obremenjevala prebavnega sistema. Bolniki s pankreatitisom lahko uporabljajo:

• dietne sorte mesa in rib;
• zelenjavne juhe in sovražne juhe;
• včerajšnji kruh in piškoti;
• mlečni izdelki z nizko vsebnostjo maščob;
• sveže sadje, zelišča in zelenjava;
• žitarice, kuhane v vodi ali mleku z nizko vsebnostjo maščob;
• jajca v omejenih količinah;
• juha šipka, med ali marmelada (omejeno).

Pri vnetju trebušne slinavke je treba zavrniti hrano, ki poslabša proces prebave:

1. Čokoladni izdelki, mafini, piškoti.
2. Svež kruh.
3. Ocvrta hrana.
4. Konzerviranje, prekajeno meso in kumarice.
5. Mastno meso in ribe.
6. Maščobni mlečni izdelki.
7. Gazirane pijače.
8. Začimbe in začimbe.
9. Bogate juhe.
10. Jajca v izobilju.
11. Močan čaj in kava.
12. Klobase.
13. Fižol in paradižnik.

Pri poslabšanju kroničnega pankreatitisa je potrebno upoštevati počitek v postelji.

Zdravilo vključuje uporabo:

• zaviralci encimov za zmanjšanje aktivacije proteaz (proteinaz) trebušne slinavke;
• antibakterijska sredstva za preprečevanje vnetnih procesov v trebušni votlini, gnojnega vnetja polnilne škatle, razvoja nekroze trebušne slinavke in gnitja flegmona vlaken prostora za peritoneumom;
• zaviralci H2 za zmanjšanje proizvodnje klorovodikove kisline;
• antacidi za nevtralizacijo klorovodikove kisline v črevesju;
• antispazmodiki za krče gladkih mišic, povezanih z disfunkcijo sfinktra v kanalu trebušne slinavke;
• antiholinergična zdravila za blokiranje nenormalnih procesov v ganglijih in možganski skorji;

Poleg tega se encimska sredstva uporabljajo za izboljšanje prebavnega procesa in odpravo dispeptičnih motenj.

Učinkovita zdravila

Prvi dan poslabšanja kronične oblike je uporaba zaviralcev proteaz za zdravljenje pankreatitisa pomembna. Ta zdravila odpravljajo vzrok za nastanek vnetnih žarišč in širjenje nekrotičnih območij.

Zdravila pridobivajo iz pljučnega parenhima in trebušne slinavke goveda.

Spodaj so najučinkovitejša zdravila, katerih odmerjanje individualno določi lečeči zdravnik. Niso na voljo v obliki tablet, temveč v obliki koncentrata ali liofilizata za infundiranje.

Ime zdravila	Aktivne sestavine	Povprečni odmerek	Kontraindikacije
Kontrykal		V akutni obliki bolezni - od 20.000 do 30.000 ie zdravila intravensko.	Preobčutljivost za zdravilne učinkovine in beljakovine goveda, DIC, nosečnost, obdobje laktacije, uporaba zdravila v zadnjih 12 mesecih.
Trasilol	Aprotinin	Povprečni odmerek je 50.000 ie intravensko.	Preobčutljivost za sestavine, alergijske reakcije, DIC, nosečnost in dojenje.
Gordox	Aprotinin, zaviralec proteolize		Preobčutljivost za zdravilne učinkovine, DIC jabolčnik.
Antagozan	Aprotinin, zaviralec proteolize	Začetni odmerek za akutni pankreatitis je 50.000-1.000.000 CIE.	Preobčutljivost za sestavine zdravila, alergija na goveje beljakovine, nosečnost, dojenje, DIC.

Zdravljenje pankreatitisa z intravenskimi zaviralci se izvaja le v ležečem položaju. Poleg tega morata medicinska sestra in zdravnik skrbno spremljati bolnikovo stanje. Prav tako je treba strogo upoštevati dieto št. 5, ki bo v kombinaciji z zdravljenjem z zdravili zagotovila uspešno okrevanje bolnika brez zapletov.

Strokovnjaki vam bodo povedali, kako zdraviti pankreatitis v videu v tem članku.

Proces prebave hrane je kompleksen sistem, sestavljen iz številnih kemičnih reakcij. S kakršno koli kršitvijo tega procesa pride do napak, ki lahko povzročijo različne motnje v delu prebavil. Torej, s pomanjkanjem ali presežkom nekaterih encimov lahko pride do znatnih motenj v delovanju prebavnega sistema.

Na primer, obstaja razred encimov, imenovanih proteaze. Njihova glavna naloga je razgradnja beljakovin in peptidov. Ta razred vključuje snovi, kot so:

• kimozin;
• kimotripsin;
• pepsin;
• tripsin;
• erepsin;
• karboksipeptidaza.

Vsi opravljajo zelo pomembne funkcije za človeško telo, vendar se s prekomerno aktivnostjo razvijejo številne nevarne bolezni.

Na primer, akutni pankreatitis. S to patologijo se pod delovanjem teh encimov začne prebava tkiv trebušne slinavke z lastno skrivnostjo. Vse to vodi do razvoja otekline in krvavitve v organu.

Na srečo obstaja tak razred zdravil, kot so zaviralci proteolize. O njih bomo razpravljali spodaj.

Mehanizem delovanja

Zaviralci proteolize imajo sposobnost zatiranja aktivnosti proteaz, zaradi česar slednje ustavijo uničenje in prebavo celic trebušne slinavke. To se zgodi zaradi dejstva, da je zdravilo sposobno tvoriti skupaj z encimi beljakovinske prostorske strukture, ki se nato razgradijo skupaj s proteazami.

Tako se pri uporabi teh sredstev zgodi naslednje:

• Hitro lajšanje akutne bolečine na območju prizadetega organa.
• Odprava simptomov zastrupitve.
• Zaviranje razvoja edema in nekroze tkiv žleze.

Priprave

Seznam zdravil, ki lahko zavirajo delovanje encimov, je precej obsežen, vendar zaviralci proteolize vključujejo zdravila, kot so "Kontrykal", "Trasilol", "Pantripin", "Gordox".

"Kontrykal"

Zdravilo proizvajalca hrvaškega farmacevtskega podjetja Pliva Hrvatska d.o.o.

Poleg zaviralca proteolize se zdravilo lahko uporablja tudi kot močno, saj lahko ustavi proces redčenja krvi.

Surovina za proizvodnjo "Kontrykal" je pljučno tkivo goveda.

Pod delovanjem zdravila se zavira proizvodnja ne samo tripsina, temveč tudi plazmina in kalikreina.

Zdravilo ima eno samo obliko sproščanja - prašek za pripravo raztopine za injiciranje, ki jo je treba dajati intravensko.

Stroški zdravila so približno 1500-2000 za 10 vial.

"Trasilol"

Je še en predstavnik skupine zaviralcev proteolize.

Zdravilna učinkovina je podobna zdravilu "Kontrykal" in se imenuje aprotinin. Kljub enaki sestavi sta ti dve zdravili pridobljeni iz različnih surovin. V primeru Trasilola je snov parotidne žleze slinavke goveda.

Na splošno so zdravila analogi. Toda glede na raziskave ima "Kontrykal" bolj izrazit terapevtski učinek. Zato lajša tudi najhujše bolečine, njegova uporaba pa je zaželena za lajšanje hudih stanj.

Proizvedeno v steklenicah z raztopino za infundiranje.

Stroški zdravila "Trasilol" so približno 2000 rubljev na steklenico.

"Pantripin"

Drugo zdravilo je zaviralec proteolize, ki vsebuje tudi aprotinin.

Zdravilo se proizvaja iz trebušne slinavke goveda, zaradi česar je čim bližje človeškim celicam.

"Pantripin" je pogosto zdravilo izbire za zdravljenje akutnega pankreatitisa.

Oblika sproščanja in stroški so podobni Trasilolu.

"Gordox"

"Gordox", tako kot prejšnje zdravilo na osnovi aprotinina, se proizvaja iz trebušne slinavke velikih živali.

Proizvedeno v obliki ampul z raztopino za injiciranje.

Zdravilo ni slabše od drugih zdravil glede moči terapevtskega učinka, vendar stane nekoliko nižje.

Vendar pa bo embalaža tega izdelka, ki vsebuje 25 ampul po 10 ml, kupca stala 4500-5000 rubljev.

Posebna navodila

Treba je opozoriti, da je nesprejemljivo zlorabljati uporabo katerega koli od teh zdravil, saj lahko to povzroči razvoj zasvojenosti celic trebušne slinavke z zdravilno učinkovino (aprotinin) in znatno zmanjšanje učinkovitosti zgoraj navedenih sredstev.

Zaključek

Zahvaljujoč pojavu zaviralcev proteolize je bilo mogoče znatno zmanjšati število smrti zaradi akutnega pankreatitisa.

Ta zdravila imajo visok terapevtski učinek in lahko ustavijo celo hude sindrome bolečine. Posebej pomembna je uporaba zaviralcev proteolize pri akutnem pankreatitisu.

Druga prednost zdravila je majhno število neželenih učinkov.

Glavna pomanjkljivost zgoraj navedenih sredstev je visok strošek zdravljenja in nezmožnost trajnega vnosa. Zato je uporaba zaviralcev proteolize možna le, če je to nujno potrebno.

Leta 2013 je FDA v ZDA in EU po dolgotrajnih kliničnih preskušanjih odobrila prva nova peroralna zdravila za zdravljenje kroničnega hepatitisa C – zaviralci proteaze in polimeraze- zdravila, katerih delovanje je usmerjeno neposredno na virus hepatitisa C. Imajo tako imenovani neposredni protivirusni učinek, hkrati pa zavirajo (blokirajo) ključne znotrajcelične faze razmnoževanja virusa.

Prednost tega razreda zdravil v primerjavi s protivirusno terapijo s peginterferonom in ribavirinom je oblika uporabe (tablete ali kapsule), visoka učinkovitost in dobro prenašanje. Kljub dejstvu, da so stroški originalnih zdravil (podjetja Gilead Sciences, Bristol-Myers Squibb in drugi) doseže več deset tisoč dolarjev na tečaj, na voljo so razmeroma poceni analogi (generiki), proizvedeni v Indiji, Egiptu itd., Ki po učinkovitosti praviloma niso slabši od izvirnika in katerih stroški ne presegajo 1000 $ za standardni 12-tedenski tečaj.

Tukaj je seznam novih registriranih zdravil in njihovih analogov po priljubljenosti. Seznam se redno posodablja.

Sofosbuvir (originalno zdravilo - Sovaldi)

Zaviralec polimeraze NS5B RNA sofosbuvir (sofosbuvir), ki lahko zavira replikacijo virusa hepatitisa C. Uporablja se kot osnova vseh shem za zdravljenje bolnikov z genotipi 1, 2, 3 in 4 virusa.

Uporaba sofosbuvirja z interferonom in/ali ribavirinom

Pri bolnikih s prvim in četrtim genotipom se sofosbuvir jemlje skupaj s peginterferonom in ribavirinom 12 tednov, za drugi in tretji genotip virusa - samo z ribavirinom 12 oziroma 24 tednov.

Režim zdravljenja se lahko spremeni, če je prisotna ciroza jeter in ni odziva na predhodno zdravljenje. Verjetnost ozdravitve pri bolnikih z genotipom 2 in 3 ter pri predhodno nezdravljenih bolnikih z genotipom 1 je do 90 %.

Uporaba sofosbuvirja z drugimi zaviralci brez interferona

Sofosbuvir v kombinaciji z ledipasvirjem (te sestavine so del zdravila Harvoni) zagotavljajo več kot 90-odstotno učinkovitost pri bolnikih z genotipom 1, vključno s cirozo, ki se predhodno niso odzvali na zdravljenje. Danes je to glavni režim zdravljenja bolnikov z genotipom 1

Sofosbuvir v kombinaciji z daklatasvirjem se priporoča za genotip 1 12-24 tednov, odvisno od predhodnega zdravljenja, in za genotip 3-12 tednov (z morebitnim dodatkom ribavirina). Učinkovitost te sheme doseže 90% pri bolnikih brez ciroze jeter. Danes je to glavni režim zdravljenja bolnikov z genotipi 1, 2 in 3 .

Uporaba sofosbuvirja v kombinaciji s simeprevirjem je pokazala dobre rezultate pri bolnikih z genotipom 1 in jetrno cirozo, vklj. dekompenzirana. Odstotek ozdravljenih doseže 90 %.

Cena Sovaldi

Cena 12-tedenskega tečaja originalnega Sovaldija je približno 84.000 $. Danes je na voljo široka paleta analogov (generikov) Sovaldija z zdravilno učinkovino sofosbuvir 400 mg, cena za 12-tedenski tečaj ne presega 1000 USD:

Hepcvir (Cipla Inc.)

Hepcinat (Natco Pharma Limited)

Gratisovir (Pharco Pharmaceuticals)

Grateziano (Pharco Pharmaceuticals)

MyHep (Natco Pharma Ltd & Mylan)

MPI Viropack (Marcyrl Pharmaceutical Industries)

Resof (Natco Pharma Ltd & Dr Reddy's Laboratories)

Sofolanork (Vimeo)

Sofocivir (ZetaPhar)

SoviHep (Cadila Healthcare Ltd)

Virso (Natco Pharma Ltd & Strides Arcolab)

Hepcee (Julphar Bangladesh Ltd.)

Sofovir (Hetero Corporate Industrial Estates)

Cimivir (Hetero labs & Biocon ltd.)

Hopforhep (Global Napi Pharmaceuticals)

Viroclear (Abbott India Limited)

Sofab (Ranbaxy Laboratories)

Spegra (Emcure Pharmaceuticals Limited)

Sofosbuvir + ledipasvir (originalno zdravilo Harvoni (sofosbuvir + ledipasvir))

Eno najbolj obetavnih zdravil za zdravljenje HCV, ki so ga razvili pri Gilead Sciences in odobrili leta 2014, je bilo kombinirano zdravilo (Harvoni), ki vsebuje 90 mg ledipasvirja in 400 mg sofosbuvirja v eni tableti. Učinkovitost zdravila pri bolnikih s prvim in četrtim genotipom virusa presega 90%.

Sofosbuvir z ledipasvirjem se uporablja 12 tednov brez interferona. Njegova uporaba je pokazala dobro varnost in učinkovitost pri bolnikih z genotipom 1 brez ciroze in s cirozo jeter ter pomanjkanjem odziva na predhodno zdravljenje. Odvisno od prisotnosti ciroze in neuspešnega predhodnega zdravljenja lahko trajanje terapije variira od 8 do 24 tednov.

Uporaba pri dekompenzirani cirozi jeter je dovoljena, vendar varnost in učinkovitost nista klinično dokazani.

Sofosbuvir + ledipasvir cena

Prvotno zdravilo je na voljo po ceni 1125 $ na tableto, tako da lahko stroški 12-tedenskega tečaja stanejo več kot 100.000 $, vendar obstajajo analogi (generiki), vklj. licenčni, katerega stroški za standardni tečaj 12 tednov ne presegajo 1000 USD (tj. 100-krat cenejši od originala). Njihov nepopoln seznam:

Hepcinat L.P. (Natco Pharma Limited)

Lesovir-C (Beximco Pharmaceuticals)

Twinvir (Incepta Pharmaceuticals)

Ledifos (Hetero Healthcare Limited)

Ledvir (Mylan Pharmaceuticals)

MyHep-LVIR (Natco Pharma Limited & Mylan Pharmaceuticals Private Limited)

Ledviclear (Hetero Labs Limited & Abbott India Limited)

Lisof (Hetero Healthcare Limited)

Resof-L (Hetero Labs Limited & Dr Reddy's Laboratories)

LediHep (Natco Pharma Limited & Zydus Heptiza)

Daklatasvir

Daklatasvir(daklatasvir), registrirano v Ruski federaciji pod trgovskim imenom Ducklinza™ (Daklinza™) (LP-003088) je močan pangenotipski zaviralec replikacijskega kompleksa NS5A za zdravljenje bolnikov s kroničnim virusom hepatitisa C v kombinaciji z drugimi zdravili (ki se ne uporabljajo v monoterapiji) za zdravljenje virusnega hepatitisa C genotipa 1, 2, 3. in 4 pri odraslih. Trenutno se daklatasvir uporablja s sofosbuvirjem (z ribavirinom in brez njega), z asunaprevirjem in peginterferonom alfa + ribavirinom. Pri bolnikih z virusom genotipa 3 se izvaja 12-tedenski tečaj daklatasvirja v kombinaciji s sofosbuvirjem in ribavirinom. Ta režim doseže SVR pri 90 % bolnikov. Za zdravljenje prvega genotipa se uporablja tudi kombinacija s sofosbuvirjem 12-24 tednov brez ribavirina.

Danes je glavni režim zdravljenja bolnikov z genotipi 1, 2 in 3 sofosbuvir + daklatasvir .

Cena Ducklins se začne pri 45.000 $ za 12 tednov. Na voljo pa so razmeroma poceni pripravki daklatasvirja (Generic Ducklins) po ceni, ki ne presega 300 $ za 12-tedensko kuro. Delni seznam generičnih zdravil:

Daclacee (Julphar Bangladesh Ltd)

Daklavir (Beacon Pharmaceuticals Limited)

Natdac (Natco Pharma)

Dacihep (Cadila Pharmaceuticals)

Daclahep (Hetero Healthcare Limited)

MyDacla (Mylan Pharmaceuticals)

Simeprevir (simeprevir)

Drugo zdravilo iz skupine zaviralcev proteaz, ki blokira ključni encim pri razmnoževanju HCV, je simeprevirki se trži pod blagovnimi znamkamiSovriad, olisio, Olysio. Registriran v Rusiji pod TM Sovriad(LP-002384) proizvodnja Janssen-Cilag International N.V.

Simeprevir uporabljamo pri zdravljenju bolnikov s CHC in genotipom 1b, predhodno zdravljenih in nezdravljenih bolnikov, tako s cirozo jeter kot brez nje. To zdravilo se uporablja kot del standardne protivirusne terapije s peginterferonom in ribavirinom ali v kombinaciji z drugimi zaviralci proteaze/polimeraze, kot je sofosbuvir.

Za bolnike s prvim genotipom brez ciroze jeter, ki še niso bili zdravljeni

Za bolnike z genotipom 1 s cirozo, ki še niso bili zdravljeni

Za bolnike z genotipom I brez ciroze, ki se niso odzvali na prejšnje zdravljenje

Za bolnike z genotipom I s cirozo, ki se niso odzvali na predhodno zdravljenje

Za bolnike z drugim genotipom brez ciroze jeter, ki še niso bili zdravljeni

Za bolnike z drugim genotipom, ki se predhodno niso odzvali na zdravljenje in/ali s cirozo jeter

Za bolnike s tretjim genotipom, ki še niso bili zdravljeni brez ciroze jeter

Za bolnike s tretjim genotipom, ki se predhodno niso odzvali na zdravljenje in/ali s cirozo jeter

Za vse bolnike s četrtim genotipom

Za bolnike, sočasno okužene s hepatitisom C in HIV

Vse zgoraj navedene sheme se lahko uporabljajo pri bolnikih s HIV in HCV.

Genotipi	Režimi terapije
Genotip 1	Peg-interferon/ribavirin + sofosbuvir 12 tednov (A1). Predhodno nezdravljena in predhodna ponovitev: peg-interferon/ribavirin + simeprevir: 12 tednov, nadaljujte 12 tednov peg-interferon/ribavirin (A1). Pred delnim in brez odziva: peg-interferon/ribavirin + simeprevir: 12 tednov, nadaljujte 36 tednov peg-interferon/ribavirin (B1). Sofosbuvir in simeprevir: 12 tednov (ribavirin se lahko doda osebam, ki se prej niso odzvale, in ljudem s cirozo.) (B1). Sofosbuvir in daklatasvir: 12 tednov pred primarnimi bolniki; 24 tednov predhodno zdravljeni z protivirusnimi zdravili (ribavirin se lahko doda ljudem, ki se prej niso odzvali na zdravljenje, in osebam s cirozo.) (B1). Sofosbuvir & Ribavirin 12 tednov za bolnike, ki ne prenašajo zdravljenja z interferonom, če ni na voljo nobenega drugega režima brez interferona.
Genotip 2	Sofosbuvir & Ribavirin 12 tednov (16-20 tednov za ljudi s cirozo, zlasti ljudi, ki so že imeli poskus zdravljenja z interferonom) (A1). Peg-interferon/ribavirin + sofosbuvir 12 tednov pri bolnikih s cirozo in/ali bolnikih s predhodnim poskusom zdravljenja z interferonom). (V 2).
Genotip 3	Sofosbuvir in ribavirin: 24 tednov (ni primerno za ljudi, ki so bili predhodno zdravljeni s cirozo in za katere ni na voljo posebne alternative) (A2). Peg-interferon/ribavirin + sofosbuvir 12 tednov. (A2). Sofosbuvir in daklatasvir: 12 tednov za primarne bolnike; 24 tednov, ki so bili predhodno zdravljeni s protivirusnimi zdravili. (V 1).
Genotip 4	Peg-interferon/ribavirin + simeprevir 12 tednov; nadaljujte 12 tednov s peg-interferonom/ribavirinom. (A1). Pred delnim in brez odziva: peg-interferon/ribavirin + simeprevir: 12 tednov, nadaljujte 36 tednov peg-interferon/ribavirin. (V 1). Peg-interferon/ribavirin + sofosbuvir 12 ali 24 tednov (zdravljenje z dokazanim odzivom). Sofosbuvir & Ribavirin 24 tednov za bolnike, ki ne prenašajo zdravljenja z interferonom. Sofosbuvir in simeprevir: 12 tednov (ribavirin se lahko doda pri predhodno neodzivnih bolnikih in ljudeh s cirozo). (V 2). Sofosbuvir in daklatasvir: 12 tednov za primarne bolnike; 24 tednov, ki so bili predhodno zdravljeni s protivirusnimi zdravili. Ribavirin se lahko doda neodzivnim bolnikom ali bolnikom s cirozo. (V 2).
Genotip 5 ali 6	Peg-interferon/ribavirin + sofosbuvir 12 tednov. (V 1). Sofosbuvir + Ribavirin 12 tednov. (C2).

Zaviralci proteaz so strukturno heterogeni razred protivirusnih učinkovin, ki za razliko od zaviralcev reverzne transkriptaze delujejo v končni fazi razmnoževanja HIV.

Virusna proteaza je vključena v delo na stopnji razmnoževanja virionov. Aspartat proteaza deluje kot škarje, reže beljakovinske trakove v zrele virusne delce, ki nato zapustijo okuženo razmnoževalno celico HIV. Zaviralci proteaz vežejo aktivno mesto encima in preprečijo nastanek polnopravnih virusnih delcev, ki lahko okužijo druge celice.

Ta razred protiretrovirusnih zdravil trenutno velja za najbolj učinkovitega proti okužbi s HIV. Zdravljenje s temi zdravili vodi do pozitivne dinamike nadomestnih označevalcev okužbe (povečanje števila celic CO4+ in zmanjšanje koncentracije virusa v krvi, to je virusnega bremena), poleg tega njihova uporaba daje bolnikom klinične koristi - zmanjšuje umrljivost in pogostost kliničnih stanj, ki določajo diagnozo aidsa. Zaviralci proteaze izkazujejo protivirusno aktivnost tako v limfocitih kot v monocitnih celicah. Njihova prednost je aktivnost proti izolatom HIV. odporen na zidovudin. Zaviralci proteaz za razliko od nukleozidnih analogov ne potrebujejo znotrajceličnega metabolizma za protivirusni učinek, zato ohranijo dolgotrajen učinek v kronično okuženih celicah.

Trenutno se v svetovni praksi uporabljajo 4 zaviralci proteaze HIV - sakvinavir (invirase), indinavir (crixivan), nelfinavir (viracept), ritonavir (norvir).

, , , , , , , , , , , ,

sakvinavir

Sakvinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) je prvi zaviralec proteaze, odobren za uporabo pri okužbi s HIV, in je najmočnejši med njimi, saj zavira tvorbo sincicija in vitro, izboljšuje delovanje dendritičnih celic, ki nosijo antigen, kar kaže na sposobnost zdravila obnoviti imunski status.

Sakvinavir presnavljajo encimi sistema citokroma P450. Induktorji encimov tega sistema, kot tudi rifampicin, ki ima inhibitorno aktivnost. Sakvinavir kaže močno protivirusno delovanje v kombinaciji z AZT, zalcitabinom (ddC), pa tudi z lamivudinom in stavudinom. Je učinkovit in ga dobro prenašajo tako bolniki, ki začnejo zdravljenje, kot tisti, ki so že prejemali nukleozidne analoge. Ugotovljeno je bilo, da ima kombinacija sakvinavirja, zidovudina in zalcitabina sinergistično delovanje in vitro, zmanjša razvoj odpornosti na vsako od teh zdravil.

Študija učinkovitosti tega zaviralca proteaz pri 97 bolnikih s trojno terapijo: retrovir 200 mg x 3-krat na dan, zalcitabin 750 mg x 3-krat na dan, sakvinavir 600 mg x 3-krat na dan je pokazala najugodnejšo dinamiko triterapije v primerjavi z mono- in biterapija. Hkrati je prišlo do povečanja števila celic CD4, občutnega zmanjšanja virusne obremenitve in odsotnosti opaznih znakov toksičnosti. Treba je opozoriti, da za razliko od retrovirja zaviralci proteaze, kot tudi večina drugih zaviralcev reverzne transkriptaze, slabo prodrejo v krvno-možgansko pregrado, zato je imenovanje retrovirja obvezno.

Sakvinavir gel (SYC), ki se trži pod imenom Fortovase, je v primerjavi s trdno obliko (HGC) visoko biološko uporabljiv. Uporablja se v odmerku 1200 mg x 3-krat na dan ali 1600 mg 2-krat na dan v kombinaciji z ritonavirjem 400 mg 2-krat na dan. Hkratna uporaba kombinacije sakvinavir/ritonavir (400 mg/400 mg) zagotavlja udobje odmerjanja - 2-krat na dan, priporočljivo za zdravljenje prve izbire. Posebne študije so pokazale, da se pri uporabi retrovirja, epivirja in fortovaze virusna obremenitev zmanjša veliko hitreje kot pri uporabi Crixivana.

Leta 1999 je bil uveden nov režim odmerjanja zdravila Fortovaz. Nov režim, pri katerem se zaviralec proteaze fortovaza (sakvinavir) daje enkrat na dan v kombinaciji z minimalnimi odmerki ritonavirja (drugi zaviralec proteaze), vzdržuje terapevtske koncentracije sakvinavirja v celotnem 24-urnem intervalu odmerjanja. Fortovaz je predpisan v odmerku 1600 mg na dan + ritonavir 100 mg na dan.

Po mnenju A. V. Kravchenko et al., 2002, je bilo kombinirano zdravljenje s protiretrovirusnimi zdravili Fortovaz / Norvir + Nikavir + Videx pri bolnikih z okužbo s HIV 24 tednov učinkovito: doseženo je bilo zmanjšanje ravni HIV RNA za 2,01 log / l in pri 63% bolnikov - pod nivojem določanja s testnim sistemom (400 kopij na ml) se je mediano število limfocitov CD4 povečalo za 220 celic na 1 mm%, imunoregulacijski koeficient se je znatno povečal (razmerje CD4 / 8). Avtorji so pokazali, da uporaba okrepljenega zaviralca proteaze HIV (kombinacija Fortovaz/Norvir) v minimalnih dnevnih odmerkih 6 mesecev v terapevtskem režimu praktično ni vplivala na presnovo lipidov. Uporaba zdravila Fortovaz skupaj z eno kapsulo zdravila Norvir na dan zmanjša dnevni odmerek zdravila Fortovaz na 8 kapsul (namesto 18), zmanjša pogostost jemanja zaviralca proteaze HIV na 1-krat na dan (namesto 3) in zmanjša mesečno strošek zaviralca proteaze skoraj dvakrat. Režim, ki vključuje zdravila Fortovaza/Norvir, Nikavir in Videx, se lahko priporoči kot terapija 1. stopnje za zdravljenje bolnikov, okuženih s HIV.

Nelfinavir

Nelfinavir (viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) je protiretrovirusno zdravilo, ki se priporoča za zdravljenje okužbe s HIV pri odraslih in otrocih. Aktivno proti HIV-1 in HIV-2.

Ta protiretrovirusna zdravila so na voljo v naslednjih dozirnih oblikah: 250 mg tablete, 250 mg filmsko obložene tablete, 50 mg/1 g peroralni prašek.

Visok terapevtski učinek je bil dosežen pri kombinaciji nelfinavirja z zidovudinom, lamivudinom in stavudinom, kombinirani uporabi z drugimi nukleozidnimi zaviralci RT, zlasti z abakavirjem, zaviralci proteaze - sakvinavir, indinavir, ritonavir, amprenamir in NNRIO "H - delavirdin, nevirapin, lorivid , ifavirenz.

Nadzorovana klinična preskušanja nelfinavirja (Viracept) v kombinaciji z drugimi protivirusnimi zdravili, ki so trajala vsaj 1 leto, so pokazala dosledno znižanje ravni HIV-1 RNA v plazmi in povečanje števila celic CD4 pri predhodno nezdravljenih in predhodno zdravljenih bolnikih, okuženih s HIV-1 .

Nelfinavir zavira sistem citokroma P450, zato ni priporočljiva sočasna uporaba drugih najpogostejših zdravil, ki uporabljajo citokromski sistem za presnovo, vključno s terfenadinom, cipradinom, triazolamom, rifampinom in drugimi.Karbamazepin, fenobarbital, fenition lahko zmanjšajo koncentracijo nelfinavirja v plazmi, nasprotno pa ga lahko indinavir, sakvinavir, rigonavir povečajo. Pri sočasni uporabi z didanozinom je treba nelfinavir vzeti dve uri pred ali eno uro po didanozinu.

Pri monoterapiji z nelfinavirjem se virusna rezistenca razvije precej hitro, vendar se lahko v kombinaciji z nukleozidnimi analogi pojav odpornosti odloži. Na primer, od 55 bolnikov, zdravljenih samo z nelfinavirjem ali v kombinaciji z AZT in 3TC, se je odpornost pojavila pri 56 % prejemnikov samega nelfinavirja in pri 6 % prejemnikov kombiniranega zdravljenja. Odpornost na nelfinavir morda ne povzroči navzkrižne odpornosti z drugimi zaviralci proteaz.

Večina neželenih učinkov, opaženih v kliničnih študijah, je bila blagih. Driska je bila najpogostejši neželeni učinek nelfinavirja v priporočenih odmerkih. Drugi možni neželeni učinki: izpuščaj, napenjanje, slabost, zmanjšanje števila nevtrofilcev, povečana aktivnost kretin kinaze in ALT / AST.

Nelfinavir se presnavlja in izloča predvsem v jetrih. Zato je potrebna previdnost pri predpisovanju zdravila bolnikom z okvarjenim delovanjem jeter.

Prednosti uporabe zdravila Viracept (Nelfinavir) v režimih prve izbire HAART:

• mutacija na kodonu D30N
• glavni pri zdravljenju z nelfinavirjem,
• D30N vodi do zmanjšanja sposobnosti preživetja virusa in ne povzroča navzkrižne odpornosti z drugimi zaviralci proteaz,
• pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z nelfinavirjem, je učinkovita uporaba drugih zaviralcev proteaz v drugi liniji zdravljenja.

Ritonavir

Ritonavir (norvir; Abbott Laboratories) se je izkazal za najučinkovitejšega, če ga uporabljamo v odmerku 600 mg dvakrat na dan. Ta protiretrovirusna zdravila se lahko uporabljajo samostojno ali v kombinaciji z nukleozidnimi analogi. Študije Dannerja et al., 1995, so pokazale od odmerka odvisno zmanjšanje virusne obremenitve in povečanje števila celic CD4+ pri zdravljenju z ritonavirjem 16-32 tednov. Cameron et al., 1996, so predstavili rezultate obsežnih kliničnih preskušanj, ki so pokazali upočasnitev napredovanja bolezni in zmanjšanje umrljivosti pri bolnikih z aidsom, ki so bili dodani standardni terapiji z nukleozidnimi analogi z ritonavirjem. Preliminarni podatki so pokazali, da se lahko ritonavir uporablja za začetno zdravljenje sočasno z retrovirjem in zalcitabinom (ddC) ali lamivudinom. Mellors et al., Molla et al. dokazali visoko učinkovitost kombinirane uporabe ritonavirja in sakvinavirja, hkrati pa znatno zmanjšali raven virusne obremenitve in povečali število celic CD4.

Ritonavir zavira encime sistema citokroma P450 in spremeni plazemske koncentracije številnih zdravil, zato je treba nekatera zdravila izključiti, pri drugih pa spremeniti odmerke, če se uporabljajo skupaj z ritonavirjem.

Ritonavir je lahko povezan z neželenimi učinki, kot so alergijske reakcije, navzea, bruhanje, driska, anoreksija, parestezija, astenija, spremembe jetrnih testov in sladkorna bolezen, kar je pogosto pri vseh odobrenih zaviralcih proteaz.

Odpornost na ritonavir pogosto povzroči odpornost na indinavir in manj pogosto na nelfinavir.

indinavir

Indinavir (crixivan; Merck) ima prednost pred sakvinavirjem iritonavirjem: zaradi majhne vezave na beljakovine doseže višje koncentracije v plazmi, tkivih in prodre v centralni živčni sistem. Priporočeni odmerek je 2400 mg/dan. (800 mg x 3 r.), Indinavir se jemlje na prazen želodec 1 uro pred ali 2 uri po obroku, peroralna biološka uporabnost je 65%. Preučuje se možnost uporabe zdravila pri otrocih.

Indinavir znatno zmanjša virusno obremenitev in poveča število celic CD4+, če se uporablja sam ali v kombinaciji z nukleozidnimi analogi. Številne študije pa potrjujejo največji učinek zdravila Crixivan v kombiniranem zdravljenju.

Odpornost na indinavir se razvije precej hitro, vendar v manjši meri pri tistih bolnikih, ki so začeli jemati indinavir v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili in pred tem niso prejemali zdravljenja proti HIV. Sevi HIV-1, odporni na indinavir, lahko kažejo izrazito odpornost na druge zaviralce proteaz - ritonavir, nelfinavir, manj - na sakvinavir.

Indinavir zavira citokrom P450, zato se je treba izogibati njegovi sočasni uporabi z drugimi zdravili, ki za presnovo uporabljajo sistem citokroma P450. Didanozin zmanjša absorpcijo indinavirja, zato je priporočljivo jemati ti dve zdravili ločeno z intervalom 1 ure. Ketokonazol zavira presnovo indinavirja, zato je treba odmerek indinavirja zmanjšati na 600 mg x 3-krat na dan. Po drugi strani pa indinavir zavira presnovo rifabutina, zaradi česar je treba odmerek rifabutina zmanjšati za 50 %.

Pri jemanju indinavirja lahko opazimo neželene zaplete, kot so sladkorna bolezen, hemolitična anemija, pa tudi nefrolitiaza in disurija, ki so povezani s sposobnostjo indinavirja, da tvori kristale v urinu.

Najnovejši potencialni zaviralci proteaze HIV-1 in HIV-2

Amprenavir (141W94) je protiretrovirusno zdravilo, najnovejši možni zaviralec proteaze HIV-1 in HIV-2, ki ga je razvil GlaxoSmithKline, odobren za uporabo pri RP. Ima dobro peroralno biološko uporabnost (> 70%), zanj je značilna dolga razpolovna doba (približno 7 ur), predpisana je v odmerku 1200 mg x 2-krat na dan, ne glede na vnos hrane. Tako kot drugi zaviralci proteaz se presnavlja s sistemom citokroma P450. Dober terapevtski učinek ima pri triterapiji z AZT in 3TS. Raziskane so bile kombinacije z drugimi zaviralci proteaze (fortovaz, indinavir, nelfinavir) - v vseh primerih je prišlo do pomembnega zmanjšanja virusne obremenitve (klinična oskrba pri aidsu). Režim odmerjanja amprenavirja in ritonavirja: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg dvakrat na dan za bolnike z neuspešno kombinacijo treh zdravil. Amprenavir in ritonavir so dajali sočasno z dvema ali tremi drugimi protivirusnimi zdravili. Zmanjšanje odmerkov amprenavirja in ritonavirja je zaradi njune kombinacije zmanjšalo toksični učinek vsakega od zdravil in se izkazalo za učinkovito glede na klinične in laboratorijske podatke (zmanjšanje virusne obremenitve za 2-krat v primerjavi z izhodiščem po 2,5 meseca s 4,86 x 1010 log na 2,95 x 1010 log, povečanje CD4 s 187 na 365 x 106 log / L. Med stranskimi učinki blage resnosti so zabeležili drisko, zvišano raven holesterola in trigliceridov.

Boehringer Ingelheim predstavlja nov zaviralec proteaze, tapranavir. Tipranavir je trenutno v drugi fazi razvoja. To so prva protiretrovirusna zdravila v novem razredu nepeptidnih zaviralcev proteaz. Klinična preskušanja kažejo, da so glavni stranski učinki zdravila gastrointestinalne manifestacije, zlasti driska, ki se običajno uspešno zdravi.

Predlagana so bila nova protiretrovirusna zdravila - Lotshavir, ki je zaviralec proteaze in očitno zmanjša raven virusne obremenitve. Lopinavir v kombinaciji z drugim zaviralcem proteaze, ritonavirjem, se imenuje kaletra. Kaletra je prvo kombinirano zdravilo v razredu zaviralcev proteaze HIV, ki ga proizvaja Abbott Laboratories. Kombinacija 133,3 mg lopinavirja in 33,3 mg ritonavirja (80 mg lopinavirja in 20 mg ritonavirja v 1 ml peroralne raztopine) v eni kapsuli zdravila Kaletra omogoča doseganje visokih, dolgotrajnih koncentracij lopinavirja v plazmi, ki zagotavljajo močan protivirusni učinek zdravila, če ga jemljete v odmerku 400/100 mg 2-krat na dan.

Ko so zdravilo Kaletra dajali v kombinaciji z 2 NRTI (d4T in 3TC) bolnikom, ki pred tem niso prejemali protiretrovirusnih zdravil, so po 144 tednih zdravljenja opazili zmanjšanje vsebnosti HIV RNA za manj kot 400 kopij na 1 ml plazme. 98 % (RT analiza). Poleg tega je bilo povečanje števila celic CD4 pri bolnikih z začetnim nizkim številom limfocitov CD4 (manj kot 50 celic na 1 mm1) pomembno v skupini bolnikov, zdravljenih s Kaletro - 265 celic (skupina z nelfinavirjem - 198 celic).

Pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z vsaj enim zaviralcem proteaze HIV (študija 765), so po 144 tednih zdravljenja z zdravilom Kaletra v kombinaciji z nevirapipom in 1 NRTI zabeležili zmanjšanje HIV RNA za manj kot 400 in 40 kopij na 1 ml plazme. v 86 % oziroma 73 % primerov (OT-analiza).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili:

• povečanje odmerka zdravila Kaletra na 533 mg/133 mg (4 kapsule ali 6,5 ml) dvakrat na dan z obroki pride v poštev pri bolnikih, ki imajo klinično predvidljivo zmanjšanje dovzetnosti virusa za lopinavir (na podlagi zdravljenja ali laboratorijskih izvidov). ). podatki).
• odmerke drugih zaviralcev proteaze je treba zmanjšati, če jih jemljete skupaj s kaletro. Na podlagi omejenega števila opazovanj je odmerek amprenavirja 750 mg 2-krat na dan, indinavirja 600 mg 2-krat na dan, sakvinavirja 800 mg 2-krat na dan pri jemanju teh zdravil s kaletro. Optimalni odmerki drugih zaviralcev proteaz v kombinaciji s kaletro na podlagi njihove varnosti in učinkovitosti niso bili določeni.
• priporočljivo je zmanjšati dnevni odmerek rifabutina (300 mg na dan) na 75 % (največji odmerek 150 mg vsak drugi dan ali 150 mg 3-krat na teden). Pri predpisovanju takšne kombinacije je potrebno skrbno spremljanje razvoja neželenih učinkov. Morda bo treba dodatno zmanjšati odmerek rifabutina.
• Pri sočasni uporabi kaletre z zaviralci reduktaze HMG-CoA: pravastatinom, fluvastatinom ali minimalnimi odmerki atorvastatina in cerivastatina je potreben skrben nadzor.

V študiji 863 je pri 9 % bolnikov, zdravljenih s kaletro, prišlo do zvišanja holesterola (> 300 mg/dl) in triglicerilov (> 750 mg/dl).

Če imajo bolniki z virusom HIV hepatitis B ali C, je treba kaletro predpisovati previdno, saj obstajajo dokazi, da je po 60 tednih zdravljenja v 12 % primerov prišlo do zvišanja ravni ALT (pri bolnikih brez virusnega hepatitisa - v 3% primerov), kar je bilo popolnoma primerljivo s pogostnostjo povečanja ravni ALT pri bolnikih z okužbo s HIV in kroničnim hepatitisom B in C, ki so prejemali nelfinavir - najvarnejše protiretrovirusno zdravilo iz razreda zaviralcev proteaze HIV - 17%.

Med jemanjem Kaletre so opazili razvoj pankreatitisa. V nekaterih primerih so opazili zvišanje ravni trigliceridov. Čeprav vzročna povezava med kaletro in pankreatitisom ni bila dokazana, lahko zvišane ravni trigliceridov v krvi kažejo na povečano tveganje za pankreatitis. Če se bolnik pritožuje zaradi slabosti, bruhanja, bolečine v trebuhu ali zvišanih vrednosti serumske amilaze ali lipaze, je treba zdravljenje s Kaletro in/ali drugimi protiretrovirusnimi zdravili prekiniti. Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci proteaz, so poročali o primerih hiperglikemije, sladkorne bolezni in povečane krvavitve (pri bolnikih s hemofilijo).

Kaletro je treba uporabljati previdno pri poškodbah jeter, vključno z virusnim hepatitisom B, C, in pri zvišanju ravni aminotransferaz.

Obrazci za sprostitev:

• Mehke želatinske kapsule: Priporočeni odmerek za odrasle je 3 kapsule 2-krat na dan med obroki, vsaka kapsula Kaletra vsebuje 133,3 mg lopinavirja in 33,3 mg ritopavirja.
• Peroralna raztopina: priporočeni odmerek kaletre peroralne raztopine za odrasle je 5 ml 2-krat na dan med obroki, priporočeni odmerek za otroke od 6 mesecev do 12 let se določi glede na otrokovo telesno površino.
• Vsakih 5 ml vsebuje 400 mg lopinavirja in 100 mg ritonavirja. Jemanje Kaletre je enostavno: ni prehranskih omejitev, ni potreb po tekočini.

V študiji, o kateri je na konferenci v Glasgowu poročal Julio Montaner, je aktiviran režim, ki vključuje dva zaviralca proteaze: indinavir 1200 mg in ritonavir 100 mg ali indinavir 800 mg 4 ritonavir 200 mg; bodisi sakvinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg enkrat na dan ali capetra.

Farmakokinetični profil je omogočil razvoj prvega PI (2 x 200 mg kapsule) atazanavirja enkrat na dan. Pri teh pogojih dajanja ostane koncentracija atazanavirja (zrivada) daljša obdobja v območju vrednosti, ki presegajo 1C90. Atazanavir ima ugoden profil neželenih učinkov, redko povzroča odpornost, je varen in učinkovit več kot 48 tednov, ne povzroča zvišanja lipidov in trigliceridov (M. Fleip, Sedmi evropski simpozij o zdravljenju HIV "Do konca življenja" ", Budimpešta, 1.-3. februar 2002).

Tako atazanavir:

• močan, varen in dobro prenašan,
• protivirusno delovanje blizu nelfinavirju,
• se lahko kombinira z vsemi osnovnimi režimi NRTI,
• manj zaužitih tablet v primerjavi z drugimi zaviralci proteaz,
• za razliko od drugih IP-jev. ne povzroča zvišanja ravni lipidov,
• profil odpornosti ni enak kot pri drugih zaviralcih proteaze.

Nova kandidata za nadomestitev zaviralcev proteaz sta ABT 378 in tipranavir.

Tipranavir je nov razred nepeptidnih zaviralcev proteaze HIV-1. Ti zaviralci proteaze so pokazali odlično delovanje proti različnim laboratorijskim sevom HIV-1 in izolatom, pridobljenim od bolnikov, vključno s tistimi, ki so odporni na zaviralce nukleozidne reverzne transkriptaze HIV, zidovudin in delavirdin. Prejšnji poskusi so pokazali, da kombinacija tipranavirja z ritonavirjem poleg tega izkazuje skromen sinergistični protivirusni učinek proti izolatom HIV, občutljivim na ritonavir, proti izolatom pa se pojavi močna sinergija. odporen na ritonavir.

Tipranavir je ohranil dosledno protivirusno delovanje proti kliničnim izolatom virusa HIV, odpornim na zaviralce proteaz, in je lahko uporaben v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili v režimih zdravljenja bolnikov, pri katerih zdravljenje z zaviralci proteaz ni bilo uspešno.

Drug močan nukleozid je adefovir, za katerega so dovzetni številni sevi, odporni na nukleozide.

Vloga imunostimulansov, kot je interlevkin 2, pri obnovi imunskega sistema zahteva nadaljnje študije.

Študije so pokazale visoko učinkovitost novega nenukleozidnega zaviralca reverzne transkriptaze (NNRTI) - TMS 125. Ta protiretrovirusna zdravila so derivat diazil pirimidina. Njegova velika prednost je sposobnost delovanja na seve HIV s ključnimi mutacijami NNRTI - K103NL1001. TMS 125 ima izrazito supresijo HIV, znatno zavira razmnoževanje virusa z manjšimi stranskimi učinki. Pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni, je bila izvedena 7-dnevna monoterapija. Stranski učinki TMS 125:

• Dispepsija - (8,3%)
• Glavobol - (8,3%)
• izpuščaj - (8,3%)
• Zvišanje ALT (125-250 enot) - (8,3%)
• Bilirubinemija (22-31 µmol/l) - (8,3%)

Zaviralci fuzije bodo potencialno aktivni. Protiretrovirusna zdravila T-20 (enfuvirtid) so v kliničnih preskušanjih. Možne prednosti zaviralcev fuzije: učinkovitost, varnost, pomanjkanje navzkrižne rezistence. Možne slabosti: parenteralna uporaba, tvorba protiteles, visoki stroški. T-20 se združi z gp 41 - površinskim označevalcem HIV - in s tem onemogoči, da bi se HIV povezal s celicami. ki ima receptor CD4. Pomembno je omeniti, da ima T-20 (enfuvirtid) sinergističen učinek z nukleozidnimi in nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze ter s proteazo.